遺傳型腎病的模式生物

　　遺傳性腎病綜合征指由于腎小球濾過屏障組成蛋白的編碼基因或其他相關基因突變所致的腎病綜合征，臨床絕大多數表現為激素耐藥型“腎病綜合征”（NS）。NS可由多種病因引起，以腎小球基膜通透性增加，表現為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫、高脂血癥的一組臨床癥候群。研究人員已經鑒定了超過40種基因導致遺傳性腎臟疾病，但是并不了解這些特別的基因在腎臟細胞以及腎臟疾病中準確的角色。

　　國家兒童衛生系統的癌癥和免疫研究中心副教授，本文的項目負責人Zhe Han 博士和其同事在果蠅模型中研究了7個從未在臨床前模型中被研究過的腎功能NS相關基因。

　　脊椎動物腎小球中的濾血障礙層（血液在此被超濾形成尿）由被稱為“足細胞”的上皮細胞構成。腎單元（由腎小球和腎小管組成）被認為是脊椎動物的一個典型的適應性特征。但“類似腎單元”的特征也見于很多無脊椎動物的排泄系統。昆蟲的一種被稱為“腎原細胞”的過濾細胞與“足細胞”有驚人的相似之處。

　　Han博士說，研究發現這些基因中有85%為腎原細胞功能的必須基因。這說明人類NS相關基因在果蠅和人類之間高度保守。為了驗證是否功能上也同樣保守，我們將目光放在了Cindr基因上（相當于人類的CD2AP基因）。將Cindr基因沉默后發現，果蠅壽命大減，腎原細胞功能嚴重損傷，腎腔隙性通道（果蠅營養循環系統）崩塌，裂孔隔膜（腎小球濾過屏障執行對血液進行超濾的功能，在腎小囊內形成原尿）被消除導致過濾功能下降。

　　為了證實該表型確實會造成人類疾病，研究人員通過分別補回一個人類的CD2AP基因，以及一個來源于某CD2AP-相關NS的人類患者的CD2AP突變等位型基因到轉基因果蠅體內，發現CD2AP基因能夠彌補該缺陷表型，而突變型CD2AP不能。

　　由此可見，果蠅的腎原細胞有助于大多數單基因NS發病分子機理的闡明。研究人員總結：這是一個里程碑式的發現——利用果蠅作為模式生物來研究遺傳性腎臟疾病。這也是我們第一次得知，果蠅的腎臟功能基因與人類的是如此的相似。

　　下一步將會進行更多的，有針對性的，某些基因突變患者的體內模型研究。Han博士說，這些體內模型可用于一直缺少治療手段的腎臟疾病的藥物篩選，比如本文中提到的40個基因中的絕大部分，也包括與數以百萬計的非洲裔美國人息息相關的APOL1基因。