鄧成組明確存在無天然配體的孤兒GPCR

　　G蛋白偶聯受體（GPCR）在細胞的生理和病理中起著重要的作用【1】，并且被認為是最重要的藥物治療靶點之一。孤兒GPCR（orphan GPCR，尚未找到天然配體的GPCR）被認為是潛在藥物治療靶點的寶庫，國內外學者都感興趣于孤兒GPCR的去孤兒化【2】，但孤兒GPCR是否一定存在天然配體和是否以其他方式發揮功能這個問題一致沒有解決。

　　近日，南京師范大學生命科學學院鄧成教授在Plos Biology雜志上發表文章Constitutively active BRS3 is a genuinely orphan GPCR in placental mammals，首次證明的確存在真正沒有天然配體的孤兒G蛋白偶聯受體，為孤兒G蛋白偶聯受體的組成型激活功能和進化提供了新的思路。

　　為了更好地了解蛙皮素受體配體家族特別是其中孤兒GPCR—鈴蟾肽受體亞型3（BRS3）家族蛋白質在生物體內的差異，研究者對蛙皮素受體配體家族進行了系統的分子進化分析，發現經過兩輪全基因組擴增后，神經介素B受體（NMBR），胃泌素釋放肽受體（GRPR）和鈴蟾肽受體亞型3(BRS3)家族由原始基因演化出來，不同于在物種間相對保守的NMBR和GRPR，相較于非胎盤類脊椎動物，胎盤類哺乳動物的BRS3序列中存在顯著的正選擇(DN/DS>>1)。

　　進一步對17種脊椎動物的BRS3的蛋白結構和功能演化研究發現非胎盤類脊椎動物BRS3仍然能被其原始配體神經介素B（NMB）和胃泌素釋放肽（GRP）激活，與Gq結合后啟動下游鈣離子和ERK信號通路。而由于適應性進化，BRS3中部分關鍵氨基酸（Q127R/P205S/R294H）的突變導致了胎盤類哺乳動物失去被原始配體（NMB/GRP）激活的能力，不能激活下游鈣離子和ERK信號通路，反而失去原來的天然配體而演化成為組成型激活Gs、Gq、G12信號通路的受體。此外，與非胎盤類脊椎動物相比，胎盤類哺乳動物BRS3的N端蛋白結構存在顯著差異，實驗結果表明，經切除N端的胎盤類哺乳動物的BRS3組成型活性顯著降低，揭示BRS3的N端可能參與其組成型活性的演化。

　　總之，BRS3不像它的同家族基因NMBR和GRPR一樣在物種間保守，反而在演化上發生了分歧，導致在部分物種中丟失其原有配體并演化出新的功能，可能參與不同物種間不一樣的生理功能。這些發現不僅對BRS3的生理和病理的深入研究提供了幫助，并且揭示了有些孤兒GPCR在生理條件下可能真的是“孤兒”，因為他們的確不存在天然配體。

　　原文鏈接：

　　https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3000175

　　參考文獻

　　1. Flock T, Hauser AS, Lund N, Gloriam DE, Balaji S, Babu MM. Selectivity determinants of GPCR-G-protein binding. Nature. 2017； 545(7654):317–22.

　　2. Fang Y, Kenakin T, Liu C. Editorial: Orphan GPCRs As Emerging Drug Targets. Frontiers in pharmacology. 2015； 6:295.