鄭州大學研究者們為前列腺癌的臨床治療提供新的策略

　　研究提出將鐵死亡誘導劑與TrkA抑制劑聯用協同發揮抗腫瘤作用，可能為前列腺癌的臨床治療提供新的策略。

　　前列腺癌(Prostate cancer, PCa)是男性最常見的惡性腫瘤，其致死率在男性腫瘤中排名第二。近年來，隨著年齡的增長和飲食習慣的改變，前列腺癌的發病率迅速增加。雄激素剝奪療法(ADT)已成為晚期前列腺癌患者的標準治療方法。然而，PCa細胞逐漸對ADT治療不敏感，最終發展為去勢抵抗性PCa (CRPC)，目前對CRPC的放療或藥物治療無效且無特異性。因此，探索新的潛在治療靶點對于前列腺癌的治療顯得尤為重要。

　　近日，來自鄭州大學的研究者們在J Exp Clin Cancer Res.雜志上發表了題為“TrkA promotes MDM2-mediated AGPS ubiquitination and degradation to trigger prostate cancer progression”的文章，該研究提出將鐵死亡誘導劑與TrkA抑制劑聯用協同發揮抗腫瘤作用，可能為前列腺癌的臨床治療提供新的策略。

　　作為一種新的壞死方式，鐵死亡在腫瘤進展和治療中發揮著越來越多的作用，然而，其在前列腺癌中發展的具體機制尚不清楚。

　　研究者使用無標簽質譜法篩選和鑒定鐵死亡誘導物ml210處理后的候選蛋白。采用免疫組化方法比較前列腺癌組織與正常組織中AGPS蛋白的表達情況。采用共免疫沉淀法和GST下拉法在體內和體外鑒定AGPS與MDM2的直接結合。CCK8實驗和集落形成實驗顯示AGPS在前列腺癌體外發展中的關鍵作用。為了驗證AGPS在體內前列腺癌進展中的關鍵作用，研究者們建立了異種移植模型。

　　與鄭州大學第一附屬醫院數據集的正常組織相比，前列腺癌組織中AGPS蛋白表達下調。與AGPS高表達的患者相比，低表達與較差的患者總生存率相關。此外，AGPS可通過調節過氧化物酶體的功能促進鐵死亡，從而降低前列腺癌細胞的存活率。此外，研究表明AGPS可以通過蛋白酶體途徑被E3連接酶mdm2泛素化和降解。同時，激酶TrkA通過磷酸化AGPS的Y451位點，促進AGPS與MDM2的結合。實驗證實，激酶TrkA抑制劑 -larorectinib可以增加前列腺癌細胞對鐵上調的易感，從而在體外和體內很大程度上抑制前列腺癌的增殖。

　　MDM2和TrkA抑制劑對AGPS蛋白降解的雙重調控機制的假設模型

　　綜上所述，AGPS是MDM2的一種新的底物。它們的相互作用可能受到TrkA及其抑制劑larorectinib的調控。larorectinib可增強PCa細胞對ML210的敏感性，larorectinib與ML210聯合應用對PCa具有較好的抗腫瘤作用。該研究對于探索前列腺癌新的臨床治療方式具有重要意義。