鄭輝課題組揭示阿片類藥物與DNA去甲基化酶相互作用機制

　　3月17日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院/廣州再生醫學與健康廣東省實驗室鄭輝課題組在國際學術期刊Cell Reports 在線發表了題為Morphine and Naloxone Facilitate Neural Stem Cells Proliferation via a TET1-dependent and Receptor-independent Pathway 的研究論文。該成果揭示了阿片受體激動劑（嗎啡）和拮抗劑（納洛酮）通過DNA去甲基化酶TET1調控神經干細胞（NSCs）增殖的新機制。

　　阿片受體激動劑如嗎啡通常結合并激活細胞表面的阿片受體，阿片受體拮抗劑如則納洛酮與阿片受體激動劑競爭結合阿片受體，解除或逆轉阿片受體激動劑的作用。因此納洛酮常被用來解除阿片類藥物過量使用帶來的副作用。然而對于阿片受體激動劑和拮抗劑是否可以通過非阿片受體途徑對神經系統進行調控尚缺乏深入廣泛的研究。

　　研究團隊發現阿片受體激動劑嗎啡和拮抗劑納洛酮促進神經干細胞增殖，但是阿片受體在NSCs中的低表達提示嗎啡和納洛酮可能并不通過阿片受體途徑調控NSCs增殖。研究團隊發現敲除阿片受體并不影響嗎啡和納洛酮對NSCs增殖的促進作用，從而確定了嗎啡和納洛酮通過非阿片受體途徑促進NSCs增殖。基因組DNA甲基化分析表明納洛酮改變了細胞的DNA甲基化水平，進一步研究表明，嗎啡和納洛酮通過進入細胞內結合DNA去甲基化酶TET1，并抑制其DNA去甲基化酶活性。敲除Tet1后嗎啡和納洛酮喪失促進NSCs增殖的能力；而過表達Tet1則可以恢復嗎啡和納洛酮對NSCs增殖的調控。對TET1的深入研究表明，1879-1882位氨基酸在介導嗎啡和納洛酮調控NSCs增殖過程中發揮關鍵作用，這些位點的氨基酸突變導致NSCs不能響應嗎啡和納洛酮處理。鑒于該位點突變后的TET1蛋白仍具有DNA去甲基化活性，因此TET1活性依賴和非活性依賴性功能在NSCs響應嗎啡和納洛酮過程中均發揮了重要功能。該研究為探索阿片類藥物對神經系統的調控作用提供了新的視角。

　　該研究得到中科院戰略性先導科技專項、中科院前沿科學重點研究計劃、國家自然科學基金、廣州再生醫學與健康廣東省實驗室重點研發項目和廣東省科技計劃項目的資助。

廣州生物院揭示阿片類藥物與DNA去甲基化酶相互作用新機制