“重磅炸彈”模式步履維艱，孤兒藥可否小鬼當家？

　　“重磅炸彈(blockbuster)”是醫藥行業領域最被人津津樂道的詞匯，無論是`醫藥巨頭，還是國內雨后春筍般發展的醫藥企業都期待著能擁有自己的“重磅炸彈”。

　　一個此類藥物，足可以鑄就一個超級跨國企業，比如說修美樂的東家艾伯維(Abbvie)，2013年修美樂的全球銷售額高達106.59億美元，勇奪銷冠，笑傲群雄。

　　排名國際前十名的醫藥企業哪個公司不擁有自己的“重磅炸彈”？于是一場場追逐重磅炸彈的戰爭此起彼伏。

　　然而，我們也不能否認，培育一個重磅炸彈是越來越難。市場、政策、研發費用、研發時間等等因素都成了橫亙在前面的絆腳石。

　　因此就有人提出，市場與研發將由“重磅炸彈”轉向超級明細細分市場。而在這種行業轉型的發展中，孤兒藥就能做到真正的小鬼當家。

　　1. 引領個性化治療，孤兒藥的意外之喜

　　在FDA出臺孤兒藥政策之前，很少有人會想到，孤兒藥有朝一日成為引領行業潮流的風向標。目前在所有在列的孤兒病腫瘤中，80%所以遺傳病，因此，一方面生物治療(基因治療和細胞治療)是治療孤兒藥的非常好的方式之一，因此對于孤兒病的治療代表著最新科學與技術的發展方向。

　　另一方面由于孤兒病的并發人數少，多種病因相對清楚，所以孤兒病領域的治療可能是相關科學技術最容易突破的點，個性化治療是未來醫學界發展的必然趨勢，而孤兒病本身又占據天時地利的優勢，因此說孤兒病代表著個性化治療的先河，這就和2012年歐盟批準Glybera給基因治療帶來新曙光和重大突破是一樣的效果。

　　2. 孤兒藥適合中小型研發企業的異軍突起

　　目前，已經有不少國際醫藥企業進軍孤兒藥領域，如輝瑞、諾華、賽諾菲、葛蘭素史克等均開始在罕見病藥物領域排兵布陣。

　　爭奪1%的目前孤兒藥獲得治療效果的領域。但這并不能否認孤兒藥在中小型醫藥研發中的作用，目前上市的孤兒藥產品其前身基本上都是散落在各地的中小型醫藥研發企業做發起(73%的被認定的孤兒藥品種由中小型生物技術企業所開發，也是這些中小型生物技術研發企業發起了目前市場上64%的孤兒藥產品(商品名)。

　　在產品研發后期，借助國際醫藥企業而一舉成名。如最初的美羅華亦是如此。因為中小型研發企業可利用孤兒藥的相關政策可規避其缺點，并能將其優點發揮到最大。

　　a) 中小型研發企業一般都會面臨研發資金不足的問題，孤兒藥在經濟方面的鼓勵政策正好彌補了這類企業中此方面的問題，使得中小型企業擁有可以和國際大企業正面競爭的底氣。同樣，政策上的快速審評通道也規避了中小型企業在此方面競爭的乏力。使得中小型企業發揮自身船小好掉頭的優勢。

　　b) 孤兒藥未被滿足的治療領域極大，目前可獲得治療效果的領域初步估計僅有1%，但隨著科技的進步，可取得治療效果的疾病領域會越來越多。正是由于此類疾病的分散性，國際大藥企不能在所有的領域布局。因此，對于中小型企業來說，有著更為廣闊的生存和競爭空間。

　　c) 中小型企業易于發揮領域優勢，孤兒藥領域是引領科學與技術發展的重要領域，由于孤兒病領域分散，國際上重要的孤兒藥領域都由在某一疾病方面權威專家和學者組建研究團隊，拓展孤兒藥領域的開發，更重要的是這些重要學者在某一領域內多年的豐富經驗和積累開辟了中小型企業發展的新模式。

　　因此，對于中小型企業來說，由某領域優勢科學家組建的小眾團體容易在孤兒藥研究方面取得突破。(從Amgen、Genetech、Genzyme等公司的成長歷程可以看出。此三家公司均有科研機構或大學里的專家組成，并最初從孤兒藥方面獲益兒成長起來的企業。)

　　d) 中小型醫藥研發技術更適合多元化技術創新，各類孤兒病其病發機理不完全相同，針對每一種疾病的治療技術和相關藥品不盡相同，而中小型企業在相關發展和技術領域有其各自獨特的特點。上述提到的三家企業就分別在基因重組、單克隆抗體技術以及因此技術上的分頭突破是中小型企業遍地開花的先決條件。

　　e) 中小型醫藥企業更愿意在孤兒藥發展方面進行開拓和風險投資，相比于國際大公司嚴格的財務預算與風險控制而言，中小型企業則更為靈活，而且在風險性更大的其他市場方面，顯然中小型企業的研發成功率較低，而承擔的研發失敗的風險更大。

　　總之，對于中小型企業來說，不僅僅由于種種利基政策幫助自身降低研發風險，增加研發成功率，而且，孤兒藥的研發可避免與國際大企業的正面競爭，容易形成自己的優勢領域，同時，從目前的孤兒藥銷售狀況來看，從孤兒藥產品中衍生出種種類似于“重磅炸彈”的藥品，也并非天方夜譚。可以預測，盡管孤兒藥領域國際型醫藥企業抓緊時間布局，但依然可以看到諸多中小型生物制藥企業將如雨后春筍般的生長起來。

　　3. 孤兒藥的幾種發展模式

　　a) 從孤兒藥拓展延伸式發展進入非孤兒藥治療，由于孤兒藥政策的種種益處，有很多藥品首先選擇進入兒藥市場，以期獲得市場獨享權；在獲得市場獨享權之后，可以通過增加適應癥的方式迅速拓展到其他治療領域，進而可能成長為重磅炸彈模式。

　　其中美羅華主要治療領域是非霍金淋巴瘤，而現在新拓展上市的適應癥有六七種，其中仍然有幾種適應癥在申報階段。美羅華(Rituxan； Genentech/Biogen Idec)，2013年全球銷售額已經高達90億美元。

　　其他與美羅華相同的拓展模式的藥物包括重組人紅細胞生成素(epoetin alfa Epogen/Procrit； Amgen)，英夫利昔單抗( infliximab Remicade；Janssen Biotech))和onabotulinum toxin A (Botox； Allergan)等最初只針對孤兒病，進行領域拓展后，在非孤兒病領域已經形成非常利好的市場。

　　b) 從非孤兒藥拓展延伸式發展進入孤兒藥治療

　　與上述發展模式恰好相反，許多非孤兒藥為了獲取政策保護，或者面臨ZL到期等風險，于是在著重拓展相關藥物在孤兒藥適應癥的應用。這其中就包括昔多芬，該藥物在1998年被批準用于治療勃起功能障礙(非孤兒病)，但在2005年其新增孤兒病領域的適應癥為肺動脈高壓(Revatio； Pfize)，這是目前諸多重磅炸彈藥物為了規避ZL到期風險的影響，延長產品的生命周期，通常采取的防御手段之一。

　　c) 老藥新用是孤兒病的特色

　　諸多ZL到期產品由于在孤兒藥適應癥方面取得的療效，繼續被獲批市場獨占權。其中氨苷菌素于1969年獲批，ZL到期后，于1981年新增孤兒藥領域的適應癥以巴龍霉素的商品名再次獲得市場專有權。此種方式與第二種方式相同，不同的是，第二種方式是ZL等即將到期，還未完全到期時，多數藥企為了延長藥品壽命的一種策略，本方式是ZL已經到期，相當于過期藥品的再回收利用，二次獲利的一種模式。

　　d) 孤兒病治療領域替代藥品的出現

　　任何一種疾病的治療，隨著藥品治療療效的提高以及副反應等的降低都會逐漸取帶過往的藥品或者療法。在孤兒藥領域就存在不少這樣的過季產品被塵封。即便至少用于7年市場專有權利的孤兒藥也逃脫不了被淘汰的命運。擁有者想方設法的延長藥品的生命周期，而競爭者處心積慮的研究新藥品以待取帶這些先行者。這是市場的規律，也是自然的法則。無論是誰，都無法逃脫。

　　4.孤兒藥研發對中小企業的啟示

　　我們目前可以知道孤兒藥在歐美，日本，澳大利亞等諸多國家已經取得了一定的成績，而且其政策上的激勵和刺激已經讓很多企業在此中獲益，當然這也有利于創新藥物在孤兒病方面的刺激。盡管中國也鼓勵孤兒病方面的研發，但是沒有實際的政策支持，中國孤兒藥的發展非常緩慢。

　　在未來，或許中國會出臺相關孤兒藥的政策，但個人之見，5-10年難有較完善的孤兒藥政策出臺。這也就不難理解為什么國內藥企目前還沒有在孤兒藥方面取得突出成就，甚至可以說目前仍然沒有幾個企業在此方面做相關的研發布局。因此面對國內外各種環境的影響，以及正處于發展中的中小企業對于發展孤兒藥方面應有較為全面的考慮。

　　a) 走向國際化的路徑選擇之一

　　目前中國的孤兒病據估計至少有1000萬以上，而且針對孤兒病方面的研究已經積攢了不少的研究經驗，中國孤兒病科研機構和相關專家學者很多暫時未能將其研究成果產業化。

　　目前國內孤兒藥相關企業進入領域少，而國際醫藥企業又不能進入中國市場，但這就為中小企業聯合國內研究機構和相關專家學者在國內提前做好孤兒藥產品研發布局，單獨在國外申請或者與國際企業通過合作(利用孤兒藥的利基政策)的方式進軍國外市場，這樣一方面可以利用國內資源，加強中小企業自身的研發實力，另一方面可方便進入國外市場。

　　因此，通過孤兒藥的研發布局可為中小企業走向國際化提供一條較為捷徑的路。

　　b) 支撐中小企業優勢領域的發展

　　目前多數中小企業處于戰略布局的初期，自己的治療優勢領域還不夠十分明確，而孤兒藥恰恰為中小制藥企業提供了這樣的機會。

　　首先(如前所述)，通過基因手段或細胞療法可以方便孤兒藥的治療，而且孤兒藥的治療將引領一些高新科學與技術手段的發展，因此，通過孤兒藥的布局可以加快在關鍵技術方面的發展。通過構建關鍵技術加強企業的核心競爭力。

　　其次，企業可圍繞準備搭建的重點領域布局相關孤兒藥產品，加強在某領域的完善，同時可利用孤兒藥政策使其作為先鋒隊，率先完成在某一領域的突破(文章最后為整理的部分孤兒藥領域及其相關疾病)。

　　再次，如若企業可利用先進軍孤兒藥方向，隨后進入非孤兒藥領域的治療，那必將是意外之喜。

　　c) 中小企業的老藥新用

　　目前先關企業都有其主營產品，可考慮將其已有藥物拓展的適應癥集中在非孤兒藥領域(當然，目前在中國這種提法還不完全合適宜)，適應癥選擇的時候，如果能發現其對某些孤兒病有治療效果的話的，用其走入國際市場將大大方便國際市場拓展。同時，我們也可保護或者延長相關的產品壽命。支持企業在某一疾病方面發展成為重點和優勢領域。

　　d) 促成建立一支專家學者團隊

　　上述部分已經提及，目前中國學術機構和相關專家學者在孤兒病領域已經積累了相當的經驗，但是目前他們還難以將自己的成果產業化，而且，這些相關領域的專家學者相對集中。企業可通過合作或收購相關的項目，并能獲得某一領域的相關學者支持，通過項目的不斷推進，建立一支內外聯合的專家學者團隊。提升企業的研發水平和在某治療領域的學術支持。

　　e) 發展孤兒藥的風險

　　盡管目前孤兒藥市場火爆，而且也還會給研發孤兒藥企業帶來豐厚的回報，同時，孤兒藥也將引領科學技術的發展，成為個性化治療的先鋒。但是同時不可回避的是，投資孤兒藥也同樣存在風險。

　　首先，中國在孤兒藥政策還待字閨中，盡管目前有不少學者和專家開始呼吁相關政策的出臺，但畢竟這和國家經濟、醫保、民生等息息相關。因此，這類政策的出臺還有待時日。中小企業如若在孤兒病領域投資，在國內獲得相關政策庇佑的可能性不算太大。

　　很多研發和財政風險將由自己承擔，如果在國外申報，則需在立項時就應報備，才能享受更多的政策支持。如果放在后續的申請上，面臨的阻力將會更大。因此，企業布局孤兒藥發展需要仔細研究以及采取相關策略盡量降低或避免相關的研發風險。

　　其次，企業能多大限度利用國內孤兒藥的研發資源，目前不可獲知，現在過給孤兒藥的研發項目產業化程度如何等都將成為影響因素，但更重要的是舒企業本身在孤兒藥方面的研發優勢和投入力度。及早的成立一支孤兒藥研發評估專家團隊可能會降低這方面的風險。

　　再次，企業的布局哪些方面的孤兒藥仍然有待考慮，目前國際市場的孤兒藥市場領域相對集中(前面已經論述)，但企業是進入國際孤兒藥熱點領域，還是圍繞自己建設的重點或優勢領域另辟蹊徑是重要的選擇之一。個人認為圍繞重點或優勢領域入手相關的疾病領域可將研發風險降低。最后， 孤兒藥方向要求企業在某些技術領域方面具備相當的實力，才有可能成為突破的關鍵，那么我們做好了準備了嗎？我們已經開始準備了嗎？

　　總之，對于中小型企業來說，選擇開發合適的孤兒藥將是較為有利的一種選擇。

　　盡管中國政策限制了在國內市場的開發，而且國內孤兒病領域研發資源的相對浪費，通過孤兒藥足以方便我們走向國際化，同時，通過發展孤兒藥領域，無論是在技術領域的發展還是重點或優勢治療領域的形成，以及現有領域的孤兒藥方向的拓展都能促進企業在相關領域方面建立起自己的優勢。

　　但是同樣應注意在此方面可能帶來的研發風險，投入方向，投入力度等因素應再做全面考量。個人意見：圍繞企業準備打造的重點或優勢領域布局孤兒藥項目可能是最好的選擇。