重磅級文章解讀肺癌研究新成果！

　　本文中，小編整理了多篇重磅級研究成果，共同聚集科學家們在肺癌研究領域取得的新突破！分享給大家！

　　【1】Cell：非吸煙肺腺癌的基因組重排早在癌癥確診前30年就已存在

　　doi：10.1016/j.cell.2019.05.013

　　在一項新的研究中，來自韓國科學技術高級研究院（KAIST）和首爾大學等研究機構的研究人員發現早在童年和青春期發生的災難性基因組重排可導致非吸煙者在晚年患上肺癌。這一發現發有助于解釋一些與非吸煙有關的肺癌是如何產生的，相關研究結果近期發表在Cell期刊上。

　　這些研究人員證實非吸煙者體內的基因融合大多較早地發生，有時早在兒童期或青春期，平均而言在肺癌確診前三十年發生。這項研究表明，這些攜帶致癌種子（oncogenic seed）的突變肺細胞幾十年來一直處于休眠狀態，直到進一步的許多其他突變充分積累才進展為肺癌。這是首次揭示肺腺癌基因組結構變異景觀的研究。肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因，肺腺癌是肺癌中最為常見的類型。大多數肺腺癌與長期吸煙有關，但是大約四分之一的肺腺癌在非吸煙者中產生。確切地說，人們對是什么讓非吸煙者患上這種癌癥仍不清楚。

　　【2】Science子刊：三藥物組合療法有望治療致命性的肺癌

　　doi：10.1126/scitranslmed.aaw7999

　　在一項新的研究中，來自英國弗朗西斯-克里克研究所和倫敦癌癥研究所等研究機構的研究人員研究了G12C KRAS抑制劑。這種新型藥物靶向KRAS基因中的特定突變，這種基因突變導致細胞不受控制地增殖并且導致快速生長的癌癥產生。他們還發現將一種新型藥物與兩種其他的化合物聯合使用可顯著地縮小小鼠中的肺部腫瘤和人類癌細胞形成的肺部腫瘤，相關研究結果發表于Science Translational Medicine。

　　在14％的肺腺癌（最常見的肺癌形式）中發現了這些突變。大多數患者仍然沒有有效的治療方法，十分之八的患者會在確診后的五年內死亡。每年，英國約有2800人將患有致命的G12C KRAS突變而罹患肺癌。這些突變存在于14%的肺腺癌（最為常見的肺癌形式）中。大多數患者仍然沒有有效的治療方法，而且80%以上的患者在確診后的五年內死亡。美奶奶，英國大約有2800人因存在致命性的在確診后的五年內死亡而罹患肺癌。

　　【3】Science子刊：研究發現治療非小細胞肺癌的新方法

　　doi：10.1126/sciadv.aaw6455

　　近日，一項刊登在國際雜志Science Advances上的研究報告中，來自索爾克研究所的研究人員通過研發藥物，有望成功阻止一種叫做CREB的細胞開關促進癌癥生長來治療那些難治療的癌癥。

　　研究者表示，一種能阻止這種轉變的藥物可能對非小細胞肺癌患者有治療效果。這種疾病一直未能找到有效的治療方法。"目前確實沒有好的治療方法，所以任何能夠幫助這部分患者的研究都是一個重大進步。"科學家們研究CREB已有幾十年了。這種分子被稱為轉錄因子，因為它可以與DNA結合改變基因轉錄，在指導細胞可以制造哪些蛋白質方面起著關鍵作用。

　　【4】JAMA Oncol：無進展生存期延長2倍！初始治療后增加免疫治療可使轉移性肺癌患者獲益

　　doi：10.1001/jamaoncol.2018.4305

　　賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌癥中心的研究人員近日在JAMA Oncology上發表的最新研究表明，在轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者已經完成所有的局部燒蝕療法（LAT，所有的腫瘤都通過手術、放療或者其他療法治療）后再用免疫治療藥物pembrolizumab進行治療可以將平均無進展生存期（PFS）延長2倍。本研究參與者的PFS平均為19.1個月，而不是過去的6.6個月。

　　到目前為止，肺癌是美國癌癥死亡的主要原因，而非小細胞肺癌是最常見的類型。化療是標準的治療方法，但最近的數據顯示，轉移有限的患者可能有更多的選擇。在這項研究中，45名轉移部位不超過4個的NSCLC患者接受LAT治療，然后接受pembrolizumab治療。除了總體平均PFS顯著增加外，從pembrolizumab開始的平均PFS為18.7個月。重要的是，這種治療沒有導致任何新的安全問題或降低患者的生活質量。

　　【5】Cell Rep：支鏈氨基酸的代謝重編程作用或能促進肺癌藥物耐受性的發生

　　doi：10.1016/j.celrep.2019.06.026

　　近些年來，盡管分子靶向性療法在治療疾病上取得了顯著的成功，但藥物耐受性的迅速增加成為了目前科學家們開發肺癌有效療法的主要障礙；那么肺癌細胞到底是如何適應靶向性療法的呢？這種適應性行為背后的分子機制又是什么呢？這種適應性的反應是否能被癌細胞記憶下來呢？回答這一系列問題或能幫助研究人員深入理解分子靶向療法治療過程中癌細胞藥物耐受性的進化機制。

　　近日，一項刊登在國際雜志Cell Reports上的研究報告中，來自中國科學院生物化學與細胞生物學研究所等機構的科學家們通過研究揭示了表觀遺傳學調節所介導的代謝重編程在促進肺癌抵抗分子靶向性療法中的關鍵角色。研究者發現，低劑量的靶向性藥物預處理會促進EGFR（表皮生長因子受體）突變的肺癌細胞適應隨后的高劑量藥物療法，從而表現出一種短暫的藥物耐受狀態，而且低劑量藥物的持續刺激會加強這種適應性的反應，最終會促進癌細胞對藥物耐受性的發生。

圖片來源：Miriam Molina-Arcas, Francis Crick Institute

　　【6】Cell：意外！太多維生素E等抗氧化劑反而會導致肺癌轉移

　　doi：10.1016/j.cell.2019.06.003

　　一項新的研究解釋了為什么肺癌在某些基因發生變化的患者中傳播得更快，并表明長期以來被認為是預防措施的維生素E可能會導致同樣的傳播。由紐約大學醫學院(NYU School of Medicine)和珀爾馬特癌癥中心(Perlmutter Cancer Center)的研究人員領導、在小鼠和人類組織中進行的實驗揭示了BACH1蛋白與癌細胞遷移和組織侵襲之間的關系。發表在《Cell》雜志上的這項研究結果反映了癌細胞的性質。癌細胞產生于一個地方，但經常擴散(轉移)并在其他地方生根。肺癌轉移是美國癌癥死亡的主要原因。

　　大約40%的肺癌是腺癌，它是由分泌粘液的細胞形成的，并且在22%的病例中已經擴散到肺組織之外。"我們的結果最后闡明了BACH 1信號周圍的網絡機制，表明一類已批準的藥物可以對抗約30%的癌癥擴散的患者。"高級研究作者、醫學博士Michele Pagano說道，他是紐約大學醫學院的生物化學和分子藥理學部門的主席。

　　【7】Nature：在早期的肺癌發生中，免疫逃避在腫瘤浸潤之前發生

　　doi：10.1038/s41586-019-1330-0

　　早期發現和治療對于改善癌癥患者的預后至關重要。了解癌癥發生的大部分未知生物學特性需要破譯癌前病變中的分子過程，并揭示癌癥產生過程中病灶內免疫反應的決定因素。人們之前已證實腫瘤內的適應性免疫反應在癌癥的早期階段最強。

　　在一項新的研究中，來自法國、比利時和美國的研究人員發現免疫激活和免疫逃避在腫瘤浸潤之前發生，并解釋肺癌發生的浸潤前階段的相關免疫生物標志物，相關研究結果發表在Nature期刊上。這些研究人員使用基因表達譜和多光譜成像來分析肺鱗狀細胞癌產生的9個形態階段的數據集，包括來自77名患者的122個得到良好注釋的活組織樣本。

　　【8】Nature：我國科學家揭示尿苷二磷酸葡萄糖抑制肺癌轉移

　　doi：10.1038/s41586-019-1340-y

　　尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-glucose， UDP-葡萄糖）是糖醛酸途徑（uronic acid pathway）中的一種代謝中間物。在一項新的研究中，來自中國科學院生物化學與細胞生物學研究所、中國科學院大連化學物理研究所、中國科學院上海藥物研究所、溫州醫科大學附屬第一醫院、復旦大學和廣州大學的研究人員報道了UDP-葡萄糖的一種新功能：它通過加快SNAI1 mRNA降解來抑制肺癌轉移，相關研究結果發表在Nature期刊上。

　　這一發現非常重要，這是因為肺癌是中國乃至世界的頭號癌癥殺手，而且據估計，癌癥轉移導致95％的癌癥死亡。僅肺癌就在中國每年造成60多萬人死亡。原發性惡性腫瘤通常可以通過外科手術、放療和化療等傳統療法加以有效治療。然而，在大多數情況下，傳統療法對轉移性腫瘤的作用有限。因此，了解腫瘤轉移的分子機制有助于提供用于早期檢測腫瘤轉移的生物標志物和用于干預腫瘤轉移的新策略，從而為患者提供更好的預后。

　　【9】Nature：操縱腫瘤抑制基因RB有望治療肺癌

　　doi：10.1038/s41586-019-1172-9

　　RB（retinoblastoma）腫瘤抑制通路中的突變是癌癥的一個標志，也是肺腺癌的一個普遍特征。盡管RB是第一個被鑒定出的腫瘤抑制基因，但是人們仍不清楚RB在癌癥中的持續性丟失的分子和細胞基礎。利用細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4和CDK6的抑制劑重新激活RB通路的方法在一些癌癥類型中是有效的，而且人們當前目前正在評估它們治療肺腺癌的療效。RB通路重新激活是否具有治療效果以及靶向CDK4和CDK6是否足以重新激活肺癌中的RB通路活性仍然是未知的。

　　在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學的研究人員在已建立的致瘤KRAS驅動的小鼠肺腺癌進展和通路重新激活過程中模擬了RB丟失，相關研究結果發表在Nature期刊上。這些研究人員發現RB丟失能夠讓癌細胞在腫瘤進展期間繞過兩個不同的屏障。首先，RB丟失消除了在惡性進展期間對MAPK信號擴增的要求。他們鑒定RB的CDK2依賴性磷酸化作為MAPK信號轉導的一種效應物，并且也作為對CDK4和CDK6的抑制產生抵抗性的關鍵調節物。其次，RB失活讓細胞狀態決定因子的表達失去調節，從而促進譜系失真（lineage infidelity）并加快了轉移能力的獲得。

　　【10】Cell Rep：老藥新用！一類乳腺癌藥物有望治療耐藥性肺癌！

　　doi：10.1016/j.celrep.2018.12.003

　　近日，一項刊登在國際雜志Cell Reports上的研究報告中，來自Francis Cric研究所的科學家們通過研究發現，一類用來治療某些乳腺癌的藥物或能幫助有效治療對靶向性療法產生耐藥性的肺癌；文章中，研究者發現，當名為p110α的蛋白功能被阻斷后，基因EGFR突變所誘發的小鼠機體的腫瘤就會發生明顯萎縮。

　　阻斷p110α的藥物目前在針對某些類型乳腺癌的臨床試驗中表現出了巨大潛力，未來這種藥物有望被批準在臨床中使用，這項最新研究結果表明，這些藥物或許能給EGFR突變且對療法產生耐受性的肺癌患者帶來潛在益處。研究者Julian Downward教授說道，在最初幾年里，靶向性療法對于治療EGFR突變的肺癌患者非常有效，這些藥物一直在不斷改善，但很不幸的是，在使用了幾年后，癌癥開始對療法變得耐受，并且開始不斷擴散，而當前肺癌患者所使用的二線療法就是常規的化療手段，這種療法并不具有靶向性，同時還會產生嚴重的副作用。