（一）
昨天，有個“喜大普奔”的好消息：免疫藥物，PD1抑制劑Keytruda被FDA批準，用于一線治療肺癌！
在我看來，這宣告肺癌治療正式邁進了“免疫時代”。
“免疫時代”，并不是說所有肺癌患者都會用免疫療法，而是指免疫療法，正式成為和化療，靶向藥物平行的主流選擇之一。
一定要注意，Keytruda一線并不適用于所有肺癌，目前只針對“PD-L1高表達”，“無EGFR或ALK突變”的“非小細胞肺癌”。
這一堆專業名詞可能讓大家很懵圈。什么叫一線治療？為什么規定PD-L1蛋白高表達？怎么才知道是不是高表達？EGFR或者ALK突變肺癌能用么？等等。
菠蘿這里就和大家聊聊新聞里沒說清楚的事兒。
（二）
首先，Keytruda并不是第一個，更不是唯一用于治療肺癌的免疫藥物。
論被批準用于肺癌的時間，第一的殊榮屬于另一個大名鼎鼎的PD1抑制劑Opdivo。它2015年3月首先上市，用于二線治療化療失敗的肺鱗癌，10月，它的應用范圍擴展到二線治療其他非小細胞肺癌，包括腺癌。
Keytruda是榜眼，它在2015年10月，被批準用于二線治療非小細胞肺癌。
而就在上個禮拜，FDA批準了第3個免疫藥物，PD-L1抑制劑Tecentriq，用于二線治療非小細胞肺癌。
肺癌免疫療法目前是Opdivo，Keytruda，Tecentriq三足鼎立。
但它們都是被批準作為“二線治療”，也就是只適用于一線化療或者靶向藥物已經失敗的患者。
這次的新聞之所以“重磅”，核心詞匯是“一線治療”。
新診斷的癌癥患者，首先接受的治療叫“一線治療”，如果沒有效果，或者抗藥后，那就會接受“二線治療”，依次類推，還有“三線”，“四線”治療。
成為一線治療藥物，對任何新藥，都是最高獎賞。這首先證明該藥物是目前最好的選擇，更重要的，它將被用到更多患者身上，給公司帶來更大的經濟回報。
雖然Keytruda不是第一個用于治療肺癌的免疫藥物，但它彎道超車，成為世界首個治療肺癌的一線免疫藥物。
這對患者意義重大，因為這意味很多肺癌患者將不再需要先化療，而可以直接使用免疫藥物。
隨著免疫療法加入，非小細胞肺癌一線治療用藥將越來越精確：
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有EGFR，ALK等主流突變，考慮優先使用靶向藥物。
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沒有主流突變，但PD-L1表達高，考慮優先使用免疫藥物。
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沒有主流突變，且PD-L1表達低，考慮優先使用化療，或者組合療法。
同病異治，我們離“精準醫療”又稍微近了一步。
（三）
Keytruda之所以成為這類患者的一線藥物，是因為它在臨床試驗中完爆目前的一線藥物：化療。
下面的總生存率曲線中，藍色代表使用Keytruda（也叫pembrolizumab）的患者，存活率顯著比化療高。
再看另外幾個重要數據：
客觀響應（腫瘤顯著縮小）比例，44.8% vs 27.8%，免疫療法勝！
中位無進展生存，10.3 vs 6.0 （月），免疫療法勝！
嚴重副作用比例，26.6% vs 53.3%，免疫療法勝！
化療作為肺癌一線治療方案已經很多年，雖然有效，但一直受到響應率較低（20%-30%），副作用較大的限制。現在突然出現了免疫療法，從療效到副作用都全面碾壓化療。
就像突然之間，天宮出了個孫悟空，全真出了個周伯通，東方出了個毛澤東。
總之，都牛到改變游戲規則。
免疫療法進入肺癌治療一線，也會改變很多規則，這才是為什么大家如此興奮的原因。
Keytruda應該只是個開始。對很多沒有EGFR，ALK突變的肺癌患者，各種各樣的免疫療法將逐漸取代化療，成為一線治療中的中流砥柱。
但化療也不會消失，它會慢慢退居二線療法。就類似目前EGFR突變肺癌患者，通常一線，甚至二線都先用靶向藥物，等耐藥后，再選擇化療。
（四）
剛才說了，并非所有肺癌患者都適合用Keytruda作為一線藥物。這次批準有3個重要條件：
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“非小細胞肺癌”
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“沒有EGFR或者ALK突變”
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“腫瘤細胞PD-L1陽性超過50%”
限制這么多，有臨床試驗設計原因，也有生物學原因。
為什么限制“非小細胞肺癌”？
是因為這個臨床試驗只招募這類患者參與，并不是說免疫療法對“小細胞肺癌”無效。事實上，今年公布的數據顯示，免疫療法對10%-20%化療失敗的“小細胞肺癌”有效，目前多個3期臨床正在進行之中，值得期待。
為什么要求“沒有EGFR或者ALK突變”？
一方面，是因為有這倆突變的患者一線使用針對性靶向藥物效果已經很不錯，因此，在臨床試驗招募的時候，主要是招募的沒有這倆突變的患者，他們更需要新療法；
另一方面，目前有的臨床數據顯示，EGFR和ALK突變的患者，對免疫藥物整體響應率遠不如沒有突變的患者，這其中的科學原理還在研究之中。
為什么限制“腫瘤細胞PD-L1陽性超過50%”？
是因為Keytruda對這樣的腫瘤最可能起效。
為什么呢？
癌細胞能夠生長，必須想辦法逃脫免疫系統監控。而不同的腫瘤使用的策略是不同的，其中一部分是靠高表達PD-L1蛋白。細胞上的PD-L1蛋白能結合免疫細胞上的PD1蛋白，它倆一旦牽手，就會產生信號，抑制免疫細胞的活性。
Keytruda作為PD1抑制劑，任務就是拆散PD1和PD-L1，破壞癌細胞和免疫細胞的和諧關系。如果腫瘤是PD-L1陽性，那它很可能依靠PD1/PD-L1這個系統來逃避免疫系統攻擊，因此Keytruda起效概率最大。相反，如果腫瘤表達很少PD-L1，那就可能是主要靠其它方式逃脫免疫系統監管的。那么對他們使用Keytruda，效果很可能不佳。
正因為如此，這次Keytruda被限制用于“腫瘤細胞PD-L1陽性超過50%”的肺癌。
打個比方，PD-L1就像建寧公主，是癌細胞為了和免疫細胞搞好關系，專門送上門去和PD1（吳應熊）“聯姻”，保證自己安全的。
Keytruda，就是韋小寶，管你有多少公主，統統勾引走。這就會激怒免疫細胞，干死癌細胞。
“腫瘤細胞PD-L1陽性超過50%”等同于說“此地發現大量公主”。這時候放韋小寶，有很大機會帶走公主，破壞“聯姻”。
但如果“此地沒有發現公主”，說明癌細胞很可能是通過其它方式籠絡免疫細胞的，那韋小寶有用的可能性就小多了。
咋辦？那就得具體問題具體分析。
如果是黃蓉，就放郭靖，是紫薇，就放爾康，是甄嬛，就放果郡王。總之，我們的目標是實現“精準勾引”。
（五）
最后再簡單回答幾個讀者關心的問題，以后有機會再具體展開：
1：怎么知道PD-L1表達是不是超過50%呢？
靠對腫瘤樣品進行特異性染色。Keytruda使用的是FDA去年批準的“22C3 PharmDx”試劑盒，專門用于檢測PD-L1的表達量。市面上，包括中國有一些其它的染色方法，大同小異。
2：PD-L1表達量低，使用免疫療法一定無效么？
不是。目前的共識是PD-L1表達高，PD1或PDL1免疫藥物整體效果比較好。但具體到個人，很難預測。有不表達PD-L1的患者響應免疫療法（但確實比例較低，大概5-10%），反之，也有表達很高PD-L1的患者使用免疫療法無效。總之，單用PD-L1表達高低來預測免疫療法效果，能增加概率，但不是絕對的。
這有點像說“四川人愛吃辣，廣東人不吃辣”，整體來看沒錯，但也有四川人不吃辣，也有廣東人愛吃辣。如果發現一個人很愛吃辣，它是四川人的概率大大增加，但并非絕對。
由于免疫療法非常昂貴，尋找更好能預測免疫療法效果的方法，是當務之急。
3：化療，甚至靶向藥物會逐漸被免疫療法取代嗎？
不會。免疫療法是對化療，靶向藥物的補充，而不是取代。不同的患者適用不同的療法。
未來發展方向，不是淘汰化療或者靶向療法，而是研究如何最好地把這些療法和免疫療法組合，達到最佳疾病控制。比如，由于化療的“免疫先導效應”，以后使用“低劑量化療”輔助免疫療法，既能規避大劑量化療的副作用，又很可能比單用免疫療法好。菠蘿相信這是發展的方向。
4：EGFR和ALK突變肺癌患者能用免疫治療么？
對于EGFR和ALK突變患者，一線治療目前仍然推薦使用靶向藥物。但最終耐藥以后如何選擇，是使用免疫藥物還是化療，目前沒有定論。
化療是現在的標準選擇，但就在上周，免疫藥物Tecentriq的數據，出人意料地顯示它對EGFR或ALK突變并對靶向藥物耐藥的患者有療效，因而被批準用于這些患者的二線治療。菠蘿個人覺得這還有待上市后更多數據的證實，如果真是這樣，無疑將給患者帶來一個比化療副作用更小的選擇。
5：還會有比Keytruda更好的療法么？
我希望有，也堅信有！從實驗數據看出，即使經過篩選，Keytruda仍然只對不到50%的患者起效，進步空間還很大，我們還得繼續努力。
癌癥治療未來一定是組合療法的天下。
Keytruda，Opdivo，Tecentriq為代表的免疫療法會成為很多癌癥治療的基石，但如果要長期控制腫瘤，絕大多數患者需要再加上X。這個X可能是別的免疫藥物，也可能是放療，化療，靶向藥物。比如，PD1+CTLA4的免疫療法組合，在黑色素瘤里效果比PD1或者CTLA4單用都要好不少。它們在肺癌的臨床試驗正在進行，能否比Keytruda更好，未來一兩年就會知曉。
什么組合最好，只能通過臨床試驗來證明。
好消息是現在大家熱火朝天，僅僅針對肺癌，現在就有近200個各種臨床試驗在進行。
一起期待更多的突破吧。