重要文章證實癌癥干細胞假說

來自德國慕尼黑大學（全稱路德維希馬克西米利安慕尼黑大學，Ludwig Maximilians University），環境與健康Helmholtz研究中心（Helmholtz Center for Environment and Health），哥德大學（Goethe University）的研究人員發現胰腺癌的一個特殊癌癥干細胞組群調控著腫瘤轉移，并支持腫瘤對于化療的抗性。這一研究成果公布在昨天出版的《細胞》雜志子刊《Cell Stem Cell》上。

杜克大學醫學中心的Jeremy Rich 認為，“這證實了許多人談論的有關癌癥干細胞是腫瘤轉移來源的假說。”

原文檢索：
Cell Stem Cell, Vol 1, 313-323, 13 September 2007
Distinct Populations of Cancer Stem Cells Determine Tumor Growth and Metastatic Activity in Human Pancreatic Cancer
[Abstract]

早在150年前，密西根州大學癌癥中心就已經假設，癌癥可能是來自于干細胞。因為從腫瘤發生的條件來看，干細胞的確是癌變基因的理想萌生處和持久的載體。首先腫瘤發生在某個細胞上需要這個細胞具有不斷分裂的能力,而且該細胞的基因突變不會因為組織更新而丟失；其次，發生基因突變的腫瘤細胞必須能保持在體內，這樣看來，高度分化的組織特異性細胞不會是腫瘤的始作俑者，因為它們終究會走向凋亡，而具有長久活力的干細胞很可能是腫瘤發生的元兇。

多倫多大學的約翰迪克和同事們1997年率先在白血病中找到癌癥干細胞。2003年，斯坦福大學的邁克爾克拉克博士發現可以用細胞表面的標記蛋白將腫瘤細胞分成兩類，將兩類蛋白分別注入老鼠的乳腺中，第一類腫瘤細胞（有標記蛋白）雖然只占整個細胞數量的極小部分，但卻能引起腫瘤發生，第二類腫瘤細胞占整個細胞的絕大多數，卻不能引起腫瘤發生。繼續重復上述實驗，可以發現有蛋白標記的第一類腫瘤細胞在每一代都可以引起新的腫瘤發生。進一步研究發現，這些細胞類似于成體干細胞，有著分裂增殖，自我更新，以及分化成其他細胞的能力，因此被命名為腫瘤干細胞。2004年，多倫多大學的彼得德克斯博士在人類腦腫瘤中找到與干細胞相似的細胞。2005年佛羅里達大學的帕克吉布斯博士也表示在骨癌中發現類似干細胞的細胞。

如果這種假說正確的話，這個設想很好地解釋了為什么病人在接受抗癌藥物治療后在幾乎完全痊愈的情況下還會復發。這種觀點同時為科學家們指出了一種全新的開發抗癌藥物的方法：選擇那些能夠殺死癌癥干細胞的藥物，而不是目前使用的殺死癌細胞或縮小腫塊的藥物。

雖然已經有許多科學家們提出了癌癥干細胞能誘導腫瘤形成，對常規治療產生抗性，但是有關癌癥形成的一個重要特征：腫瘤轉移并沒有提出確實的證據。

在這篇文章中，研究人員利用原代人類腫瘤和永生化細胞系識別出了一小群類似于干細胞的腫瘤細胞，這些細胞不同于其它腫瘤細胞——它們可以自我更新。將CD133做上標記，研究人員發現這些細胞也會對常規的化療產生抗性，這為這一疾病導致生存希望渺茫的原因提出了一種可能的解釋。

接著研究人員發現了CD133+細胞的一個亞組，這些細胞在腫瘤與健康組織分界處也會表達趨化因子受體CXCR4，當研究人員將這些細胞注射入小鼠中時，小鼠會形成原代腫瘤，發生腫瘤轉移，但是當利用CXCR4抗體進行預培養（preincubated）或者消耗完CXCR4+細胞的時候，小鼠就會保持致瘤癌性，而喪失了腫瘤轉移的能力。

文章作者Patrick Hermann表示，“這說明CXCR4受體在提供這種轉移特性方面的重要意義。”

盡管目前這一研究只是停留在胰腺癌上，但是研究人員認為這也可以應用到其它許多腫瘤上。這一研究也為之前有關提出CXCR4和腫瘤轉移之間存在關系的研究提出了進一步的證實，也證明了受體配體：SDF-1的生物分布也覆蓋了常見的轉移單位，比如肺部，肝臟，骨髓和淋巴結。

目前許多研究都主要是依賴于永生性細胞系，這意味著一些實驗需要在原代細胞中進行再驗證，因為這兩種模型也許在一些細微之處存在差別。對于Hermann他們而言，使用永生性細胞系是一個實際的決定，因為胰腺癌腫瘤小而且纖維化，所以很難獲得大量的細胞，目前他們正在致力于識別能對抗這些轉移促進細胞的化合物。