量身定制最佳殺死癌細胞的方法

　　 蒙特利爾大學的研究人員報告了一類稱為PARP抑制劑的抗癌藥物之間的關鍵結構和生化差異。這些明顯的差異與PARP抑制劑殺死癌細胞的不同能力有關。這項研究解決了醫院使用PARP抑制劑，出現不同有效性這一長期令人困擾的謎題。

　　這一研究發現公布在4月2日Science雜志上。

　　此外，研究人員利用在結構和生化方面的新見解對現有的PARP抑制劑進行了修飾，提高了其殺死癌細胞的能力。

　　該研究的通訊作者John Pascal說：“這種PARP抑制劑分子定制背后的原理也能用于其它疾病，例如在心血管疾病和炎癥等適應癥中，目前我們也正在評估PARP抑制劑的使用。”

　　PARP抑制劑靶向PARP-1酶。PARP-1是DNA結構斷裂的主要反應物，會造成一種長期受到不斷監測和修復的基因組損傷形式。PARP-1具有兩個主要活性：與DNA斷裂結合，并形成一個稱為poly(ADP-ribose)的分子。 PARP抑制劑與PARP-1的同一區域結合，阻止PARP-1生成poly(ADP-ribose)，并且該活性干擾PARP-1協助修復DNA損傷。在健康細胞中，PARP-1協助修復DNA缺失是可以接受的；然而，具有重組DNA修復機制的癌細胞，例如缺乏修復蛋白BRCA1或BRCA2的癌細胞，已經變得依賴于PARP-1，會被PARP抑制劑選擇性殺死。

　　在這篇文章發布之前，尚不清楚PARP抑制劑是否還會影響PARP-1的第二活性，即與受損DNA結合。在臨床上最有效的PARP抑制劑傾向于將PARP-1“捕獲”在DNA上，這被認為可以防止癌細胞分裂。

　　文章一作Marie-France Langelier說：“我們發現某些PARP抑制劑實際上降低了PARP-1與受損DNA的相互作用，我們感到非常驚訝。”

　　與其他PARP抑制劑相比，這些PARP抑制劑，比如Veliparib降低了PARP-1與DNA的結合，并且在殺死癌細胞方面效果較差。Veliparib似乎通過減弱PARP-1與DNA的相互作用來對抗PARP-1的“捕獲”過程。這一結果提供了一個謎題的關鍵線索：通過比較Veliparib與可在DNA上捕獲PARP-1的臨床PARP抑制劑的結構，作者能夠鑒定出結構上的差異，從而解釋了抑制劑捕獲DNA的能力。

　　研究人員以Veliparib作為起始分子，設計了一種新的PARP抑制劑，該抑制劑確實具有增加PARP-1與DNA相互作用的能力，并且這種新型PARP抑制劑相對于Veliparib具有更大的癌細胞殺傷力。 “很高興看到生化和結構研究是一致的，并且可以預測我在細胞殺傷試驗中觀察到的行為。” Langelier繼續說道。

　　這項研究的結果也為設計用于治療其他疾病的PARP抑制劑開辟了新途徑。選擇用于癌癥治療的PARP抑制劑具有殺死癌細胞的能力，但還有其他用于治療炎癥或心血管疾病的藥物，其目的是保存細胞，防止與PARP-1過度活化相關的組織損傷。因此，在這些應用中，定制PARP抑制劑，減少PARP-1在DNA上的捕獲的能力可能很重要。

　　John Pascal說：“PARP抑制劑在醫學界引起了極大的興趣，它們為治療疾病提供了新的前景。我們很高興PARP-1的結構和生化方法方面的新見解可以指導PARP抑制劑的持續發展。”