欽倫秀團隊揭示肝癌免疫逃逸新機制

　　腫瘤免疫治療是近年來癌癥治療領域的重大進展，靶向阻斷 PD-1/PD-L1免疫檢查點抗體療法在癌癥免疫治療中更是具有里程碑式的意義。目前，美國FDA批準的PD-1抗體藥物nivolumab（英文商品名: Opdivo）和pembrolizumab（英文商品名: Keytruda）與常用的抗癌藥多吉美(索拉非尼sorafenib)聯用用于治療肝癌有一定的效果【1,2】，然而由于原發性/繼發性耐藥問題、免疫逃逸以及抗體藥物有效性的問題，目前肝癌患者治療的生存率并沒有顯著增加。如何提高有效率、克服耐藥是研究的熱點與難點。癌細胞與微環境相關對話，通過“免疫編輯”等途徑，營造抑制性免疫微環境，從而發生免疫逃逸，是影響免疫治療療效的重要方面。因此，尋找新的方法提高肝癌免疫治療途徑具有重要意義。

　　近日，復旦大學欽倫秀、董瓊珠團隊與美國MD安德森癌癥中心教授洪明奇團隊合作在Gut雜志上發表了題為Disruption of tumour-associated macrophage trafficking by the osteopontin-induced colony-stimulating factor-1 signalling sensitises hepatocellular carcinoma to anti-PD-L1 blockade的研究成果，研究揭秘了肝癌免疫逃逸的新機制，發現了提高肝癌免疫治療療效的新途徑。

　　近年來，欽倫秀團隊相繼在Cancer Cell、Cell Metabolism和Hepatology等期刊發表癌轉移研究成果發現，OPN（osteopontin, 骨橋蛋白)是促進肝癌轉移的重要基因，可用于肝癌轉移復發的預測與監測，并發現微環境炎癥免疫反應失衡（Th1/Th2偏移）促進肝癌轉移，其中集落刺激因子1（colony-stimulating factor-1，CSF1）是“元兇”。

　　在上述研究成果基礎上，欽倫秀團隊聯合洪明奇團隊通過應用OPN敲除小鼠、不同轉移細胞系、動物模型和臨床樣本等，進一步研究發現肝癌細胞來源的過量OPN通過PI3K-AKT-p65通路刺激巨噬細胞分泌CSF1，激活巨噬細胞CSF1/CSF1R通路，促進巨噬細胞趨化及M2型極化，促進Th1/Th2偏移，并上調肝癌細胞PD-L1的表達，營造抑制性免疫微環境，導致肝癌免疫逃逸。

　　進一步發現，使用CSF1受體抑制劑（PLX3397）后，可顯著抑制腫瘤內腫瘤相關巨噬細胞浸潤、增加腫瘤內CD8+T淋巴細胞浸潤和殺傷活性，重塑肝癌微環境，協同增強免疫檢查點PD-L1抗體的療效。該研究為肝癌患者的個體化免疫治療提供了新思路，有望成為免疫治療防治術后轉移復發的新策略。

　　據悉，欽倫秀、董瓊珠和洪明奇為本文的共同通訊作者，附屬華山醫院普外科朱迎等為本文的第一作者。

　　注：上述內容主要引自復旦大學官網，有改動和補充。

　　原文鏈接：

　　https://gut.bmj.com/content/early/2019/03/22/gutjnl-2019-318419.long

　　參考文獻：

　　1、el-Khoueiry aB, Sangro B, Yau t, et al. nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (checkMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet 2017；389:2492–502.

　　2、Zhu aX, Finn rS, edeline J, et al. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KeYnOte-224): a nonrandomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol 2018；19:940–52