鏡像分子為更好的癌癥治療方法打開了新世界大門

　　來自斯克里普斯研究所的科學家們設計了一種創新的技術來識別能夠改變蛋白質功能的小分子，為靶向藥物發現鋪平了道路。該團隊與來自其他機構的研究人員一起工作，采用他們的新方法來檢測能夠影響癌癥相關蛋白活性的小分子。

　　發表在《分子細胞》（Molecular Cell）雜志上的這一發現增強了先前的方法，即只篩選小分子與蛋白質的選擇性結合，而不確定它們對蛋白質的生物功能的影響。最新的方法包括采用兩種鏡像版本的小分子，并分析它們在細胞內的蛋白質復合物的大小方面造成的改變。

　　高級作者、斯克里普斯研究中心化學生物學Gilula主席Benjamin Cravatt博士說："小分子與蛋白質特異性結合并導致生物后果的能力是當今大多數藥物的根本基礎。有了這種檢測方法，我們正在擴大我們的能力，以發現這些不僅與蛋白質結合，而且具有功能影響的小分子。"

　　近年來，Cravatt的實驗室已經設計出了幾組能夠不可逆地與蛋白質的某些部分結合的小化學物質。然而，篩選這些化學文庫以發現它們對蛋白質功能可能產生的影響通常是一個緩慢而乏味的過程。由于單個蛋白質在細胞生物學中具有不同的作用，研究人員往往不得不為每個感興趣的蛋白質開發專門的功能篩選。例如，一種篩選可能確定化學品是否影響細胞生長，而另一種可能確定化學品是否改變不同分子的水平。

　　共同第一作者Jarrett Remsberg博士說："僅僅因為一個小分子與一個蛋白質發生了物理作用，并不意味著它改變了蛋白質在細胞中的功能，"他作為美國癌癥協會博士后研究員在斯克里普斯研究中心的Cravatt實驗室開展了這項工作。前研究生Michael Lazear博士和博士后研究員Martin Jaeger博士也是該論文的第一作者。

　　在這項新的工作中，Cravatt的研究小組利用蛋白質聚集成的復合體作為其功能的代理。蛋白質通常通過與其他蛋白質結合來工作--如果這種結合沒有發生或被誘導發生，它表明蛋白質的功能可能已經改變。

　　研究小組設計了幾對"鏡像"分子，稱為立體異構體，它們可以各自不可逆地與蛋白質結合，其工作方式與他們以前的化學庫相同。這對立體異構體讓他們確信每個小分子的影響是由于其獨特的結構造成的（如果一個分子只有一個版本改變了蛋白質的功能，這很可能是一種特定的直接互動）。在將細胞暴露在成對的立體異構體中后，他們就測試感興趣的蛋白質是否在不同大小的復合物中，使用一種叫做尺寸排除色譜的技術，在這種技術中，蛋白質被篩過具有不同大小孔隙的珠子。

　　為了顯示這種方法的實用性，研究人員篩選了這組小分子，看它們是否能夠改變前列腺癌細胞中蛋白質復合物的大小。他們找到了一種分子MY-1B，它能選擇性地破壞一種被稱為PA28的蛋白質復合物，以前曾發現它在癌癥的蛋白質降解中起作用。在白血病細胞中的進一步研究證實，通過與蛋白質PMSE1的特異性結合，MY-1B或一種相關化合物（但不是它們的鏡像）可以有效地使PA28復合物失活。

　　Cravatt和他的同事們還跟進了一項觀察，即一種不同的化學物質EV-96改變了參與細胞內RNA拼接鏈的蛋白質復合物的大小。研究小組發現EV-96減緩了癌細胞的生長，并指出SF3B1是該化學品所結合的蛋白質。

　　在這兩種情況下，新的化學品代表了科學家們第一次能夠用小的、簡單的合成化學品瞄準蛋白質復合體--PA28和所謂的剪接體。

　　Remsberg說："這意味著研究人員在他們的武器庫中擁有以前沒有的新化學工具。"這是一個更好地了解這些蛋白質的機會，也是調查潛在治療機會的機會。"

　　該團隊希望他們的方法可以擴展到使用其他功能讀數，而不是復雜的尺寸，并且他們打算在未來使用它來研究不同的細胞類型。

　　Cravatt說："長期的想法是，我們可以用這種方法來發現影響任何讀數的化學化合物。當然還有其他的讀數，我們希望在未來能夠看一看。"