閻錫蘊院士團隊挖掘鐵蛋白藥物臨床轉化新潛質

　　近日，中國科學院生物物理研究所/中國科學院納米酶工程實驗室閻錫蘊院士團隊在《Nano Today》雜志在線發表了關于鐵蛋白藥物載體（Ferritin Drug Carrier）藥物裝載方法的最新研究成果，該文揭示了鐵蛋白藥物載體表面存在藥物通道，為鐵蛋白藥物臨床轉化奠定了理論基礎。

　　鐵蛋白是天然存在于人體細胞中的儲鐵蛋白，在人體內的鐵平衡和細胞抗氧化中起著關鍵作用。鐵蛋白具有獨特的殼核結構，外殼直徑12nm，由24 個蛋白亞基自組裝形成；內腔直徑8nm，可以裝載治療藥物。在前期工作中，團隊發現人重鏈鐵蛋白識別腫瘤標志分子轉鐵蛋白受體（TfR1）（Nat. Nanotechnol., 2012），進而賦予了鐵蛋白新型藥物載體功能(PNAS, 2014)，并提出了鐵蛋白藥物載體（Ferritin drug carrier, FDC）新概念（J. Control. Release, 2019）。FDC類似于抗體偶聯藥物（ADC），通過其對受體的特異識別功能將負載的小分子藥物靶向運輸到腫瘤組織；但與ADC相比，具有藥物裝載能力、熱穩定性和易生產性等屬性上的優勢。然而，此前有關FDC的載藥機理尚不明確。

　圖1. 鐵蛋白藥物裝載通道的"開-關"受溫度調控。

　　閻錫蘊院士團隊通過鐵蛋白晶體結構分析，進行突變體設計與載藥的相關性研究，發現藥物進入鐵蛋白內腔是通過特定的通道。該通道由第89-92位及其附近的氨基酸殘基組成的，位于鐵蛋白表面二重對稱軸處的柔性區域。有趣的是，該藥物裝載通道的"開關"受溫度調控（圖1）。環境溫度的提升有助于89-92位氨基酸殘基擺動到遠離二重軸的位置，通道"打開"，藥物從此處進入鐵蛋白內腔。研究人員基于這一發現，通過溫度調節將阿霉素藥物裝載到鐵蛋白內腔。動物實驗結果表明該鐵蛋白藥物的穩定性高，安全性好，抗腫瘤效果優異。而且，該藥物通道對于小分子藥物具有普適性，利用該通道也可以裝載順鉑、奧沙利鉑、表阿霉素等其他小分子藥物，具有發展成為新藥技術平臺的潛質。

　　中國科學院生物物理研究所閻錫蘊院士和范克龍研究員為本文的共同通訊作者，鄭州大學基礎醫學院江冰博士和中國科學院生物物理研究所陳雪暉博士為本文的共同第一作者，該研究得到國家自然科學基金和中國科學院先導項目等基金的資助，上海同步輻射光源（SSRF）為該研究提供了重要的技術支持。