陳則：“超級”流感疫苗開發面臨巨大挑戰

本期關注：“超級”流感疫苗

日前，國外媒體報道，英國牛津大學正在研制一種“超級”流感疫苗。它只需一次接種，就能保護人體終身免受任何流感病毒侵襲，可謂一勞永逸。

陳則，日本東京大學醫學博士。1997年至2000年在日本國立感染癥研究所任協力研究員。2000年回國后先后被聘為湖南師范大學特聘教授，中科院武漢病毒研究所“百人計劃”研究員。2005年被聘為上海生物制品研究所研究員，負責流感疫苗研究與開發。

人類期盼流感通用疫苗出現

流行性感冒病毒簡稱流感病毒，是引起人類死亡的主要病原之一。顧名思義，它能引起傳染性疾病而且傳播速度很快。1918年西班牙流感大流行曾奪去2000萬人的生命;其后人類又遭受3次流感大流行，許多人喪命。而每年的小流行也不可小視，全世界每年由于流感病毒感染而死亡的人數超過50萬。流感病毒也在動物中廣泛存在，能引起豬、雞、馬等動物流感流行，導致動物大量死亡，造成巨大經濟損失。

現在臨床使用的流感疫苗主要是失去感染性的滅活疫苗。它是針對A型流感病毒H1N1亞型、H3N2亞型和B型流感病毒的三聯疫苗。C型流感造成的危害不及A、B二型，故目前尚沒有針對C型流感的疫苗。流感病毒容易突變，人類至今無法征服流感。

科學家一直期望研制一種能預防所有流感病毒株并誘導持久保護性免疫的疫苗，這就是通常所講的流感通用疫苗。由于流感病毒不斷演變，生產冬季流感疫苗的公司必須定期重新設計疫苗，這需要花費很長時間，而且接種者不得不頻繁接種，通用疫苗就能克服這些問題。而且，最近特別令人擔憂的是，高致病性禽流感H5N1型病毒正不斷發生基因改變，雖然只是傳染了少數人，但一旦變異成為能在人群中傳播的流感病毒，就可能再次造成全球流感大暴發。

如果能事先儲存大量通用疫苗，就能從容應付人禽流感的暴發。

“超級”疫苗是怎樣煉成的

目前的通用疫苗主要選擇季節性流感、禽流感病毒株中最保守的蛋白抗原來制備疫苗，通過誘導抗體或者細胞免疫來抵抗病毒。

在流感病毒中，已知有兩種抗原極少改變：其一是基質蛋白Ⅱ(M2)，它具有離子通道的作用，M2蛋白的改變直接影響病毒復制的過程。自1933年第一次分離到流感病毒以來，盡管經歷了幾次大流行和無數次小流行，M2蛋白的核苷酸序列卻幾乎未曾發生變異。其二是參與病毒RNA復制的核蛋白NP，它對病毒基因組的復制非常關鍵，同樣是高度保守的。因此，M2和NP是目前通用疫苗最主要的研究對象。

然而，單獨使用M2和NP所誘導的抗體不足以中和病毒，研制通用疫苗比制造特定病毒株的疫苗要困難很多，最主要的難題是難以誘導足夠的抗體。目前，科學家們通過抗原微粒化或添加佐劑，促進機體產生更多抗體，提高機體對流感病毒的免疫力。

英國劍橋大學的Acambis公司正在開發一個用乙肝核心蛋白傳遞M2e(M2的胞外區，由23個氨基酸殘基組成)的重組疫苗ACAM-FLU-A，這也是全球第一個通用疫苗。I期臨床試驗結果表明，該疫苗不僅安全，而且具有良好的免疫原性。

美國的VaxInnate公司也在開發一種候選的M2e疫苗，通過將鞭毛蛋白和M2e抗原偶聯，由鞭毛蛋白激發的免疫應答可同時增強對疫苗抗原產生的抗體反應。其最大的特點是不需要佐劑便能得到很好的保護和持久的免疫作用。該疫苗于去年9月也進入了I期臨床研究階段，最近試驗結果顯示該疫苗安全，并具有良好的免疫原性。

另一家美國公司Dynavax試圖通過佐劑的作用來增強通用疫苗的免疫效果，目前處于臨床前試驗。此外，默克也在開發M2通用疫苗，該疫苗將M2抗原和B型流感HA中保守的蛋白序列偶聯，可產生適當的免疫反應，目前已經完成臨床前試驗。國內通用疫苗研究則主要集中在M2疫苗研究上，上海生物制品研究所在這方面研究中走在前列。

通用疫苗研發仍困難重重

盡管通用疫苗理論上擁有巨大的開發優勢和市場潛力，在實際的臨床前研究中也取得不錯結果，但這并不代表其未來的臨床研究不會遭遇坎坷。M2疫苗是否真正具有療效?能否開發真正的通用流感疫苗?科學家還面臨巨大挑戰。

第一，M2在病毒中含量很少，它所面臨的免疫選擇壓力和HA、NA相比非常小。一旦M2疫苗大量使用后機體M2抗體的濃度上升，M2并非完全不能變異。盡管目前的研究結果表明在高濃度的M2抗體環境中，M2仍能保持很低的突變率;但我們的研究發現，M2e核苷酸序列僅兩個位點的突變就能造成免疫效果的明顯下降。

第二，不管是基于M2e還是NP的通用疫苗，接種以后，流感病毒仍然會進入體內，引起肺部感染。它們所誘導的抗體和細胞免疫只能清除已經感染的細胞，使感染不易擴散，但不能阻止感染。雖然能降低死亡率，但流感的發病率并沒多大改變。

第三，M2疫苗自身的免疫原性較低，因此需要通過佐劑來增強其免疫作用(如Acambis公司的QS-21)。然而，該佐劑的安全性和有效性因素仍需進一步臨床研究。

第四，迄今還沒有一個通用疫苗能達到當前滅活疫苗的保護水平。由于不能阻止流感病毒感染，目前只能作為當前疫苗的輔助手段，在流感大暴發時增強機體抵抗力，為制備特定病毒類型的疫苗爭取時間。

為了應對隨時可能到來的流感流行，在研制通用疫苗的同時，各國科學家也在積極開發其他新型的流感疫苗，包括減毒活疫苗、亞單位疫苗、載體疫苗、合成寡肽疫苗和核酸疫苗等。這些疫苗各有優缺點。其中的減毒活疫苗已經上市，通過鼻腔免疫能誘導持續時間較長并有交叉保護的免疫，但其缺點是免疫力差的部分個體可引發感染，且減毒突變可能恢復原有毒力，并有可能和其他流感病毒株一起產生新的流感重組病毒株。核酸疫苗等新型疫苗被認可則尚需時間。

總之，只有掌握更多的疫苗選擇，才能在流感大暴發的時候找到最好的應對策略。

值得一提的是，近年來我國從事流感研究的科學家數量不斷增加，研究水平亦有大幅度提高。我們有理由相信中國科學家在流感研究領域將作出重要貢獻，人類也終將戰勝流感。