震驚：三項研究揭示腫瘤如何劫持免疫系統抵抗放射治療

　　十多年前，放射腫瘤學家注意到一個有趣的現象:有時局部使用放射治療腫瘤可以刺激免疫系統，使整個免疫系統地攻擊癌癥。這就好像使用輻射可以以某種方式喚醒免疫系統，使其意識到癌癥的存在。從那時起，人們就開始努力利用這種效應，希望通過放射療法和免疫療法的結合創造出這種系統性的抗癌活性。

　　不幸的是，“我們已經嘗試了許多與放射療法的結合——三聯療法，不同的目標策略等——但我們仍然不能治愈腫瘤，”劍橋大學（CU）癌癥中心的研究員、醫學院放射腫瘤學的助理教授Sana Karam醫學博士說道。

　　那么是什么導致了腫瘤對放療的抗藥性呢?在發表在《Journal of the National Cancer Institute》上的一項新研究中，Karam和同事們表示，這可能是由于一種被稱為T調節細胞或Treg細胞的特殊免疫細胞。正如身體有打開免疫系統的機制一樣，它也有關閉免疫系統的方法，Treg就是其中一種，它的功能就像一個“關閉”開關，阻止免疫系統在健康組織中瘋狂運行。Treg是一種免疫抑制細胞，可以抑制效應T細胞。但是Treg也阻止T細胞殺死癌細胞。

　　在這項研究中，Karam與第一作者Ayman Oweida博士一起發現，僅僅放療或Treg耗損不足以殺死生長在小鼠體內的頭頸部癌癥，但是這兩種策略結合起來可以有效地減少腫瘤。這種策略是有道理的:輻射打開了免疫系統，而Treg的消耗確保了癌癥無法關閉它。“如果你只是通過去除Treg來達到這個目的，就沒有效應T細胞。你需要一些東西來刺激免疫系統，一些東西來激活T效應細胞，在我們的研究中，輻射就發揮這個作用。不幸的是，我們沒有一種好的、安全的藥劑可以安全清除人類體內的Treg。我們這樣做是一個了解生物學的好方法，但對病人來說，這不是一個好策略，”Karam說。

　　這就不得不說第二部分的研究。Karam也在進行一個關于早期胚胎發育的研究。具體來說，在發育中的大腦中，EphB4和ephrinB2之間的“握手”對神經發生至關重要，但之前的研究表明，在包括頭頸部和胰腺癌在內的許多癌癥中，EphB4和/或ephrinB2的水平都有所上升。“對EphB4的研究不僅針對癌癥，還針對許多免疫系統起關鍵作用的疾病。在癌癥方面，我們已經證明，當你抑制了EphB4和ephrinB2之間的相互作用，你的腫瘤生長就會減少。我們正在CU癌癥中心開展一項試驗，使用一種藥物抑制EphB4-ephrinB2之間的相互作用。但是我們也想知道為什么抑制這種相互作用會對腫瘤起作用，”Karam說道。

　　該小組最近與第一作者Shilpa Bhatia博士共同發表在《Cancer Research》雜志上的論文顯示，抑制這種EphB4和ephrinB2之間的通訊最顯著的結果是T調節細胞的減少。“這完全是機緣巧合，”Karam說。“在這項研究中，我們真的沒有研究Treg的計劃。許多研究都集中在激活T效應細胞上。但是我們在我們的模型中發現，當我們以支持EphB4-ephrinB2的相互作用時，我們并沒有看到更多的T效應細胞，而是突然清除了Treg抑制細胞使T效應細胞能夠更加活躍并發揮作用。”Karam說道:“這兩項研究都是同時進行的，我們碰巧在Tregs上找到了共同點。這就是科學之美，你永遠不知道你會得到什么。”

　　在與第一作者Shelby Lennon共同發表在《Clinical Cancer Research》雜志上的第三項研究中，研究小組在胰腺癌模型中測試了ephrinB2的抑制作用。長期以來，研究人員都知道胰腺癌的ephrinB2表達與預后不良有關。通過與多個合作者合作，研究人員發現抑制ephrinB2會導致這些腫瘤纖維化程度更低，這意味著腫瘤被交聯膠原纖維包裹的密度更低，此前已有研究證明抗癌藥物在胰腺腫瘤中的滲透能力較差,胰腺癌受到免疫系統影響的程度也更低，且更容易轉移。

　　Karam說:“我們看到纖維化顯著減少，疾病負擔顯著減輕。” 通常，新的抗癌藥物是“自下而上”或“自上而下”進行測試的的:要么對許多藥物進行細胞測試，以期發現特定的弱點；或者，科學家們發現了一個特定的弱點，并設計了一種藥物來利用它。

　　目前關于Treg的兩項研究似乎碰巧來自兩個方向。首先，在一種自上而下的方法中，Treg的存在似乎有助于癌癥抵抗放療；第二，在自下而上的方法中，似乎抑制EphB4-ephrinB2軸可以抑制這些Treg。

　　Karam說:“只有當你真正了解了基本的生物學原理，了解了事物運作的機制，你才能開發出對抗癌癥的合理療法。”現在，隨著對Treg產生放射治療耐藥，以及減少EphB4-ephrinB2可以減少Treg的認識，該小組可以繼續開發安全有效的藥物，以靶向這種癌癥生長和耐藥機制。