震撼！癌細胞竟成抗癌先鋒

分泌殺傷配體的癌細胞（綠色）向復發腫瘤細胞（紅色）所在區域遷移浸潤。

　　隨著研究水平的不斷提高，科學界也在努力尋找更高效的癌癥治療手段。但往期的研究總是不能攻克腫瘤的復發與轉移性這一難題。如今，哈佛大學的科學家通過結合癌細胞的自我歸巢特性和CRIPSR編輯手段，給這一問題提供了一個解決方案。

　　在過去十年間，藥物開發、醫學影像和外科技術的提升已經很大程度上提升了癌癥治療的水平。一些高度惡性的腫瘤，如肺癌和黑色素瘤的治療見到了曙光。然而，目前大部分的轉移性腫瘤都沒有針對性的治療手段，最主要的原因就是癌細胞可以從原發部位侵入淋巴管、血管，在其他部位形成轉移性腫瘤，導致藥物治療靶標性效果并不理想。

　　在轉移性腫瘤中，當轉移灶形成后，原發部位就會源源不斷地輸送新的癌細胞，這一過程又被稱作癌細胞自主歸巢。既然癌細胞具有這種自身定位能力，科學界也試圖利用這一關鍵特性來提升治療的效率。以往的研究包括：A。 T。 Power實驗室利用癌細胞作為載體，在細胞中裝入溶瘤病毒來殺滅癌細胞；J。 García-Castro實驗室則通過改造過的癌細胞，讓其表達一些自殺基因從而向其旁側癌細胞傳輸死亡信號；E。 Dondossola實驗室通過改造的癌細胞讓其表達治療性分子，抑制腫瘤血管的新生過程。

　　但是上述方法背后都隱藏著巨大的風險：轉導的癌細胞雖然可以高效殺死轉移瘤，但改造過程本身讓它們可能會有二次致瘤風險，造成更嚴重的后遺癥。這為癌癥靶向治療剛出現的曙光蒙上了一層陰霾。

　　讓癌細胞自相殘殺

　　那么，是否可以對癌細胞進行處理，讓其自相殘殺？在一項發表于《科學·轉化醫學》的最新研究中，哈佛大學的研究者在這一問題上走出了里程碑式的一步：沿著這一思路，在小鼠試驗中，患原發性及轉移性癌癥的小鼠的生存率都得到顯著提升，這項研究也為將來原發或復發性轉移腫瘤的臨床治療轉化提供了可行的道路。

　　文章的通訊作者Khalid Shah任職于哈佛醫學院和干細胞中心（HSCI），他表示：“該研究是攻關克難的一劑良方。在標準治療手段中，向腫瘤靶向傳送藥物的失敗率很高。我們的這項研究表明，通過逆編程手段，可以用病人本身的癌細胞來治療癌癥。我們認為這項技術可以延伸至所有的癌癥類型。”

Khalid Shah教授（圖片來源：哈佛大學官網）

　　應對原發性癌癥

　　癌癥之所以令人忌憚，一個重要原因是它們不會輕易啟動自身凋亡程序，因此具有強大的增殖能力。若能讓癌細胞開啟凋亡程序，癌癥就有可能得到控制。科學家發現，部分腫瘤細胞表面有一類腫瘤壞死因子（TNF）受體，也就是俗稱的“死亡受體”。當特定的配體分子（腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體，TRAIL）與之結合，與凋亡相關的信號通路開啟，就能結束癌細胞的無限增殖。

　　研究團隊從中得到啟示：他們以天然不含TNF受體的癌細胞為載體，使該細胞在工程處理后表達TRAIL蛋白分子。由于不含TNF受體，它們就能在保證自身安全的前提下，成為能夠分泌TRAIL的腫瘤細胞殺手。研究團隊將這些細胞注射至患原發性成膠質細胞瘤小鼠的癌組織處。結果令人驚喜：它們分泌出的大量TRAIL與周圍的腫瘤細胞結合，開啟凋亡程序。在小鼠試驗中，這種手段展現出了良好的效果。 

　　CRISPR幫助應對癌癥轉移

　　不過，這種手段并不足以應對復發及轉移性癌癥：當癌細胞擴散至全身各處時，我們顯然不能將這些殺手派遣至所有的癌細胞棲息場所。這時，癌細胞“自我歸巢”的特性讓研究人員受到啟發：由于癌細胞可以跟蹤已經擴散到同個器官或者身體其他部位的同伴，如果我們將運送TRAIL的載體改成患者自身體內的癌細胞，問題似乎就能迎刃而解。

　　研究團隊從小鼠的癌組織中分離得到癌細胞，運用CRISPR技術，使腫瘤細胞表面的TNF受體失活。后續步驟與前一項試驗一致：通過工程處理使其能表達TRAIL，并將這些細胞重新注入患轉移性成膠質細胞瘤的小鼠體內。研究團隊觀察到，這些細胞會直接向腫瘤區域遷移，并將周圍的癌細胞殺死。這種方式使得患癌小鼠的生存率得到了顯著提升。

在腫瘤清除后消除工具細胞（圖中綠色曲線）可以顯著提升小鼠的生存率（約80%）。

　　與此同時，研究團隊沒有忽略另一個重要問題：由于TNF受體失活，這些經編輯的腫瘤細胞在殺死敵軍后，會繼續不受控制地增殖。為此，研究人員在這些載體細胞身上安裝了一個“自殺開關”：細胞內含有藥物前體轉化酶，當研究人員人為加入GCV試劑，這種酶會啟動藥物前體的轉化，并殺死這些殘留的載體癌細胞。

兩種手段（異源型及同源型）流程示意圖

　　應用前景

　　“我們的研究利用工程細胞以及腫瘤細胞定位特性，發展了一項針對多種癌細胞的受體靶標治療手段，這也向我們展示了細胞治療的潛力。”Shah說。研究為原位癌與復發轉移癌都提供了一種有效且安全的治療手段。

　　“在將病人體內主要的大腫瘤塊移除之后，利用分離下來的癌細胞進行體外工程處理，帶上抗瘤分子和自殺系統之后，根據病人不同的腫瘤類型和階段重新輸入回患者體內，”正如Shah在論文里所寫的，“這種方法將為原位或者侵襲性轉移癌的治療提供無限的希望。”