導致癌癥治療失敗的關鍵細胞被找到

　　惡性腫瘤治療失敗與復發的重要根源，在于腫瘤細胞的高度可塑性——腫瘤細胞能夠在不同功能狀態間轉換，從而適應環境與治療壓力。盡管此前研究已發現腫瘤中存在多種細胞狀態，但也長期存在一個核心難題：是否存在某種關鍵細胞狀態主導著腫瘤的演進方向？由于缺乏能夠在活體腫瘤中精準標記、長期追蹤并對特定細胞狀態進行功能干預的研究體系，該問題一直未能得到直接驗證。

　　華中農業大學顏彥教授團隊聯合美國紀念斯隆–凱特琳癌癥中心，通過構建一整套高度集成的新型小鼠遺傳報告系統，首次精準定位并證實，在肺癌中存在著一類擁有“高可塑性細胞狀態”的特殊腫瘤細胞，它們連接并調控著不同細胞狀態之間的相互轉變，如同腫瘤內部的“交通樞紐”，是驅動肺癌進展、造成腫瘤細胞多樣性以及產生治療耐受的關鍵源頭。1月22日，相關研究發表于《自然》。

　　顏彥（左一）與團隊。華中農大供圖

　　發現維持腫瘤發展的“指揮中樞”

　　顏彥介紹，他們和合作者一道構建了一套高度集成的新型遺傳報告系統，實現了對特定腫瘤細胞狀態的原位精準標記、縱向譜系追蹤及定點特異性清除。該系統就像給腫瘤細胞裝上了“可追蹤芯片”和“定點清除開關”，為系統解析腫瘤細胞狀態轉換的因果關系提供了關鍵技術支撐。

　　利用該項報告系統，研究團隊鑒定出一類被稱為“高可塑性細胞狀態（HPCS）”的細胞群體：它們展現出驚人的“變身”能力——不僅能產生肺癌發展各個階段的所有細胞類型，甚至在晚期腫瘤中還能“逆向變身”回分化程度更高的狀態，呈現出雙向、非線性的可塑性特征。如果把腫瘤比作一張動態的“交通網絡”，不同細胞狀態就像分布其中的不同“城市區域”，而狀態轉換如同連接各區的“公路系統”。

　　研究發現，HPCS并非普通節點，而是位于中心的“樞紐站”。細胞經此樞紐，可向不同分化路徑“發車”，也可在特定條件下“回流”重塑狀態，從而持續維持腫瘤群體的異質性與演進潛能。該發現確立了HPCS作為腫瘤細胞狀態轉換與命運決定的關鍵樞紐。

　　有趣的是，HPCS本身并非處于高度增殖狀態，而更像是一種保持“低活性預備”的細胞群體。一旦脫離該狀態，這些細胞便會迅速啟動增殖程序，成為直接驅動腫瘤生長的“主力”。這一發現揭示了一種有別于傳統“癌癥干細胞”理論的新組織原則：HPCS并非直接參與腫瘤擴張的“戰斗單元”，而更像一個持續供應“高增殖潛能細胞”的“指揮中樞”，間接而持續地維持腫瘤進展。

　　挑戰“殘留病灶不可避免”的傳統觀點

　　進一步的研究表明，在腫瘤發生早期清除HPCS雖不影響腫瘤形成，卻能有效阻斷其向惡性階段演進；而在已建立的晚期腫瘤中靶向清除該類細胞，則可顯著抑制腫瘤生長。這些結果表明，HPCS不僅是肺癌由早期病變向惡性腫瘤轉變的關鍵樞紐，也是晚期腫瘤維持異質性結構與增殖能力的細胞源頭。

　　臨床治療中，常規化療或靶向藥物雖能清除大部分癌細胞，但少數殘存細胞仍可形成“最小殘留病灶”，成為日后復發的根源。該研究發現，HPCS正是這類殘留細胞的主要來源。

　　值得注意的是，該細胞狀態高表達uPAR表面蛋白，這相當于為其賦予了可被特異性識別的“分子標識”。基于此，研究團隊采用靶向uPAR的“CAR-T免疫細胞”進行治療，成功清除了HPCS細胞，并顯著延緩腫瘤進展。更令人鼓舞的是，將該靶向清除策略與常規化療或靶向藥聯合應用，在動物實驗中幾乎實現了腫瘤的完全清除。

　　這一發現從從功能層面挑戰了“殘留病灶不可避免”的傳統觀點，首次證實驅動治療耐受的核心細胞狀態具備可靶向性。研究提示，通過精準干預腫瘤可塑性的關鍵樞紐，有望從根本上抑制腫瘤的進化與適應能力，為預防復發和克服耐藥開辟了新路徑。

　　研究還發現，HPCS的分子特征在多種實體瘤中高度保守，并與正常組織損傷修復過程中短暫出現的“再生細胞狀態”高度相似。這一發現提示腫瘤可能通過“劫持”機體固有的再生與修復程序，獲得持續進行細胞狀態轉換的能力，從而在治療壓力下不斷“進化升級”，獲得長期生存優勢。

　　據介紹，這項研究為理解癌癥可塑性的組織規律提供了全新的理論框架，也為開發靶向腫瘤細胞狀態轉換的新型治療策略奠定了重要基礎。

　　相關論文信息：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09985-x