一些藥物對胃十二指腸粘膜具有損傷作用，其中以NSAID最為顯著。長期攝入NSAID可誘發消化性潰瘍、妨礙潰瘍愈合、增加潰瘍復發率和出血、穿孔等并發癥的發生率。由于攝入NSAID后接觸胃粘膜的時間較十二指腸長，因而與GU的關系更為密切。長期服用NSAID者中，約50％的患者內鏡觀察有胃十二指腸粘膜糜爛和（或）出血點，5％－30％的患者有消化性潰瘍。潰瘍發生的危險性除與服用NSAID的種類、劑量大小和療程長短有關外，還可能與患者年齡、Hp感染、吸煙、同時服用糖皮質激素等因素有關。NSAID損傷胃十二指腸粘膜的原因除藥物直接作用外，主要通過抑制前列腺素合成，削弱后者對胃十二指腸粘膜的保護作用。在美國約5％的DU和25％的GU與長期服用NSAID有關。