免疫細胞是人體免疫系統不可或缺的重要組成部分，在發育、器官形成、疾病發生發展等方面發揮著關鍵作用。然而，由于技術和成本的限制，長期以來科學家們雖然知道免疫細胞種類繁多，卻難以看清每個細胞的具體特征和它們之間的調控關系。
北京時間1月9日，由中國科學家組成的研究團隊，在《科學》雜志上發布首個了千萬級高分辨率免疫細胞圖譜。他們對428位中國自然人群隊列中超過1000萬個外周血免疫細胞進行了系統性多組學深度解析，繪制了高分辨率人群免疫多組學圖譜（CIMA）。
該研究由華大生命科學研究院牽頭建設的基因組多維解析技術全國重點實驗室聯合上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院、山西醫科大學等多家機構合作完成。不僅展示了千萬個細胞的身份信息，及其調控開關信息，還系統性地回答了“哪個開關在哪種細胞里控制哪個基因”的問題，為理解疾病機制提供了更精細的視角，是生命數字化研究新范式的重要實踐。
看清免疫細胞有一張“高清導航圖”
以往，國際上高質量的免疫細胞數據大多來自歐洲人群，而東亞人群的系統性多組學數據則相對缺乏，這使得基于歐洲數據得出的結論和機制能否直接應用于東亞，尤其是中國人群成為一個根本性問題。
建立屬于中國人群的高精度、多組學免疫細胞圖譜，對提升中國人群疾病健康理解，推進我國精準醫療事業具有重要意義。
“單細胞多組學測序的成本長期居高不下，開展更大規模的細胞測序并非易事。另外，傳統的免疫學研究大多只停留在主要細胞類型層面，而對占比較低的稀有細胞的分類和構成知之甚少。”論文共同通訊作者、基因組多維解析技術全國重點實驗室研究員劉傳宇表示。2021年，研究團隊自主開發出了高效單細胞多組學平臺DNBelab C4，使單細胞測序成本得以顯著降低，為系統分析千萬個細胞的大規模研究提供了關鍵技術支撐和保障.
他們對428位自然人群的超過一千萬個免疫細胞中的單細胞轉錄組、表觀組數據，以及血漿脂質組、代謝組等多組學數據進行分析，描繪了首個千萬級高分辨率的免疫細胞圖譜（CIMA）。研究團隊成功鑒定出73種免疫細胞亞型，包括那些在血液中占比不足千分之一的罕見細胞，這些細胞雖然數量稀少，卻在特定免疫應答中發揮著關鍵作用。“CIMA就像一張免疫細胞‘高清導航圖’，突破了以往視角的局限。”劉傳宇表示。
研究團隊還為每種細胞建立了詳細的“身份證”，記錄了它們的分布及基因表達特征，并且結合了志愿者的生理數據，探索了年齡和性別等因素與特定免疫細胞特征的關聯。
CIMA免疫細胞亞型。研究團隊供圖
照亮“暗物質”，解碼細胞“運作奧秘”
針對五種組學、千萬個細胞的大規模數據，研究團隊通過改造分析流程、自主開發加速模塊并借助高性能計算資源，解決了分析效率的問題。此外，建立了嚴格的標準化流程如志愿者采血后4小時內完成關鍵細胞分離與凍存，最大限度降低誤差與噪音，為后續分析奠定了可靠的數據基礎。
依托高質量的單細胞多組學數據，研究團隊進一步繪制出了免疫細胞的基因調控圖譜，揭示了轉錄因子如何精確指揮著1萬多個靶基因的工作。
他們發現，不同的免疫細胞類型擁有獨特的調控模式，而且基因調控網絡作為免疫細胞的“指揮系統”具有很強的適應性，會隨著衰老和性別調整策略。“這解釋了為什么老年人更容易感染某些疾病，也為理解男女在自身免疫性疾病上的差異提供了新線索。”論文共同第一作者、基因組多維解析技術全國重點實驗室副研究員殷建華說道。
此外，團隊還將目光投向長期以來被稱為基因組“暗物質”的非編碼區域，這類區域雖然不直接編碼蛋白質，卻影響著基因是否被激活、以多大強度表達等。
通過與全基因組測序數據相結合，研究團隊發現了9600個受遺傳調控的基因和超過5萬個染色質開放區域。其中，近三分之一的調控效應具有細胞類型特異性，即同一個“基因開關”在不同細胞中扮演著不同的角色，為理解“同一個基因變異為何與多種疾病相關”提供了關鍵證據。
研究團隊還發現免疫細胞的調控系統具有顯著的動態性，在B細胞和單核細胞分化過程中，近半數的遺傳調控效應會隨著細胞狀態改變而動態變化。
加深疾病理解有了數據支撐
通過對此次研究人群的千萬個免疫細胞的多組學分析，這張細胞導航圖呈現出哪些差異和顯著特點？
研究團隊整合了154種分子和疾病性狀的數據，在68種免疫細胞中發現了1196個顯著的遺傳關聯。以哮喘為例，研究揭示了一個關鍵變異如何在特定的調節性T細胞中調控某個基因的表達，進而影響炎癥因子水平，最終提高個體的哮喘風險。這一發現不僅解釋了該位點影響哮喘易感性的機制，也為未來開發精準治療策略提供了方向。
遺傳變異影響哮喘風險模式圖。研究團隊供圖
此外，超過三分之二的疾病相關變異具有細胞類型特異性，這意味著要真正理解疾病機制，必須要在正確的細胞類型中尋找答案。
他們還發現，免疫系統的調控存在顯著的群體差異。例如，基因的遺傳變異點rs11886530在東亞人群中常見，而在歐洲人群中罕見，它能調節免疫T細胞里的生物鐘核心基因。這說明人體生物鐘如何影響免疫力，可能在不同人群中有不同的運作機制。
另一基因遺傳變異點rs312457，在此次研究的人群和非洲人群相對常見，而在歐洲人群中罕見，提示它通過影響T細胞代謝參與中國人群2型糖尿病易感性的新機制。“這些研究發現強烈提示，直接套用基于歐洲數據發現的疾病風險位點和機制來解釋中國人群的健康問題可能存在偏差。”殷建華表示。
中國工程院院士、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院院長寧光表示：“CIMA通過千萬級細胞分析，系統解析了遺傳、年齡、性別等因素對免疫系統的精細影響，為人群復雜疾病的機制研究和精準防治提供了至關重要的免疫學視角和數據支撐。”
據了解，目前華大生命科學研究院正聯合多家單位啟動更大規模的CIMA二期計劃，將研究范圍從健康人群基線拓展到自身免疫病、心血管代謝性疾病等重大慢性病的患者隊列，旨在系統解析疾病發生發展的免疫學機制，挖掘新的診療靶點，并為構建更精確的“虛擬細胞”模型、實現疾病模擬與干預策略的數字化預測提供高質量數據資源。
相關論文信息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt3130