首創全基因組大數據的高精度計算技術揭示癌癥復雜性

　　2月6日出版的《自然》集中發表了國際癌癥基因組聯盟（ICGC）泛癌全基因組分析協作組（PCAWG）完成的6篇論文，分別聚焦泛癌全基因組數據畫像、腫瘤體細胞突變的路徑圖譜、非編碼區的驅動突變特征、基因組結構突變的特征模式、復現腫瘤的演化歷程和多組學薈萃的RNA變化規律六個方面。同日，PCAWG還在《自然—生物技術》《生物通訊》在線發表相關研究成果。另外，本期《自然》雜志在選取癌癥分類作為當期封面的同時，還配發了新聞綜述和科技評論，稱贊上述研究在廣度和深度上都實現了重大突破，首創了多項面向全基因組大數據的高精度計算技術，以前所未有的規模進一步揭示了癌癥的復雜性，在癌癥組學的多個領域都取得了一批重要發現和具有指南意義的結論，是迄今最全面的癌癥多組學研究成果。

癌癥驅動突變全景圖（是對研究的超過90%的癌癥病人的匯總）

疑似癌化早期標志的多種基因組復雜變異情況

　　據西安交大相關論文作者介紹，綜述和評論總結指出，6篇論文和PCAWG的其他重要成果將成為進一步探尋癌癥的分子遺傳學機制的鑰匙，科學界從此獲得了致癌分子遺傳學機制的嶄新視角和未來研究更加清晰的方向。

　　惡性腫瘤之所以復雜，主因之一是癌種、人種、族群等的多組學共性特征與千差萬別的個體差異的耦合。系統、全面、透徹地探究惡性腫瘤的多組學共性特征，是全球科學界、醫學界共同面臨的世界性重大科學難題，需要國際攜手合作實施大科學計劃和大科學工程。

　　為此，目前多組學大數據驅動的腫瘤精準診療不僅是腫瘤學、計算機科學、管理決策科學等多學科交叉融合的研究熱點和科技前沿，而且正在惡性腫瘤的臨床診療實踐、全周期衛生健康服務和管理中不斷顯現其重要價值。由美國、中國、加拿大、歐盟、日本等發起組建的國際癌癥基因組聯盟（ICGC）成為生物醫學領域比肩乃至超越人類基因組計劃的國際大科學計劃和工程。2013年，ICGC設立泛癌全基因組分析協作組（PCAWG），由來自世界34個國家和地區的744家科研和醫療單位的研究人員組成。

　　PCAWG旨在規范化采集常見癌種的樣本及其多組學大數據，通過研發和運用先進的生物信息計算技術，高精度、系統性地繪制常見癌癥的多組學數據畫像和風險圖譜，以期獲得能夠指導臨床實踐的分子標識和決策基線。西安交通大學電信學部生物信息計算團隊牽頭，聯合雙聘院士、合肥工業大學楊善林教授團隊和吉因加科技團隊組成聯合攻關組，全面參與了PCAWG的工作。

　　據了解，西安交通大學團隊、華大基因楊煥明院士團隊、空軍軍醫大學樊代明院士團隊，以及北京大學、上海交通大學、香港科技大學團隊等近10家單位實質參與了PCAWG的工作。

　　經過近七年的努力，PCAWG系統地分析了38種常見癌癥的2658例腫瘤—對照組織配對樣本的較高深度全基因組測序數據，以及其中1222例樣本的配對轉錄組測序數據。該研究首次全面報道了編碼區和非編碼區突變的綜合分析結果，發現超過90%的癌癥樣本攜帶驅動突變，平均每個樣本攜帶4-5個且在不同癌種之間呈現出較大的差異，同時仍有約5%的樣本沒有檢測出任何驅動突變。研究標定了705個與腫瘤演化密切相關的高頻突變，其中多數，特別是約100個位于編碼區以外的高頻突變是首次報告。研究在約22%的樣本中觀察到染色體碎裂等復雜變異模式，且呈現出與癌種關聯的模式和頻率。此結果提示，一方面傳統的癌癥驅動基因列表是不完整的，另一方面多種基因組復雜變異也可能是癌化的早期標志。

　　作者們又進一步通過深入分析4645個全基因組和19184個外顯子組的84729690個體細胞突變，該研究繪制了比以往研究更全面的突變軌跡圖譜，揭示了突變軌跡與多種外源和內源性因素的復雜關聯。

　　該研究首次確認了10余個基因組結構變異的突變圖譜，包括先前沒有給予足夠關注的多源、復雜串聯重復、重排變異等。研究再次證實了包括常見和罕見的胚系變異，即遺傳風險會影響體細胞突變的模式和軌跡。這些軌跡圖譜能夠為腫瘤篩查、組織溯源和精準診療提供指導。在此基礎上，該研究運用信息技術重建了癌癥突變的演化歷程。在約40%的樣本中，突變譜在整個演化歷程中都出現了顯著的變化：特別是驅動突變往往在診斷前的數年、甚至十數年就已經出現，且與其他因素共同決定著癌癥的進化軌跡。這些結果為癌癥體檢和早診提供了重要的科學依據，也強調了在癌癥臨床診療中使用更全面的如全外顯子組測序等大數據的重要性和發展趨勢。

　　此外，該研究系統地鑒定了649個體細胞突變與基因表達的關聯關系，率先觀察到近2000個與體細胞突變相關的剪接改變，75種稱為“橋接”的新型融合基因。在信息技術層面，該研究首創了多種計算和統計模型、算法和流程，能夠顯著提高結果的敏感性和特異性。

　　據悉，上述研究成果與其他國際大科學計劃相同，采用標志性論文唯一集體作者（又稱機構作者）署名，分組成果論文集體作者和個人作者結合署名的形式。集體作者按分組編號和字母序排序，排名不分先后。上述8篇論文中西安交大生物信息計算攻關團隊的署名作者包括王嘉寅教授、楊善林院士（雙聘）、張選平教授、夏天教授（華中科技大學）、丁帥教授（合肥工業大學）、蕭笑博士和黃毅博士。攻關團隊參與了體細胞突變檢測新技術組、驅動突變與功能解釋組的工作，包括數據測試與質控、針對人群/種群數據的參數優化、高特異性檢測等。