首次用“人造積木”制造聚合物并可抵抗病毒感染的細胞

　　科學家們按照在基因中編碼的指令，開發了第一個可以用自然界中沒有的構建塊構建人造聚合物的細胞。

　　這項研究由英國劍橋醫學研究委員會 (MRC) 分子生物學實驗室的科學家領導完成，發表在Science雜志上，研究還發現合成基因組使細菌完全抵抗病毒感染。

　　這項研究成果建立在該團隊之前的突破性工作的基礎上，2019年他們開發了新技術，創建有史以來最大的合成基因組——從頭開始構建大腸桿菌（E.coli）的整個基因組。

　　使用細胞的天然蛋白質制造過程

　　科學家的目標是利用他們的新技術創造第一個細胞，該細胞可以完全從自然界中找不到的構建塊組裝聚合物。

　　蛋白質是一種聚合物，因此科學家們的目標是通過利用細胞的天然蛋白質制造過程來制造人造聚合物。遺傳密碼指示細胞如何制造蛋白質，蛋白質通過將氨基酸這樣的天然構建塊串連接在一起而構建的。

　　DNA 中的遺傳密碼由四個堿基組成，由字母 A、T、C 和 G 表示。 DNA 中的四個字母以三個字母為一組“讀取”——例如“TCG”——它們被稱為'密碼子'。

　　每個密碼子都告訴細胞向鏈中添加一個特定的氨基酸。每個密碼子都有一個特定的tRNA識別它，并添加相應的氨基酸，例如：識別密碼子“TCG”的 tRNA 帶來了氨基酸絲氨酸。

　　四個字母三個一組，有 64 種可能的字母組合；然而，細胞通常使用的天然氨基酸只有 20 種。因此，幾個不同的密碼子可以是同義的：它們都編碼相同的氨基酸，例如：TCG、TCA、AGC 和 AGT 都編碼絲氨酸。

　　還有一些密碼子會告訴細胞何時停止制造蛋白質，例如 TAG 和 TAA。

　　重寫整個基因組

　　2019年，當MRC分子生物學實驗室的團隊為普遍研究的細菌大腸桿菌創建了第一個從頭合成的全基因組時，他們也借此機會簡化了其基因組。

　　他們用同義詞替換了一些密碼子，并用同義詞 AGC 和 AGT 替換了TCG 和 TCA 。他們還刪除了“終止”密碼子 TAG，并用其同義詞 TAA 替換它。

　　改造后的細菌基因組中不再有密碼子 TCG、TCA 和 TAG，但它們仍然可以制造正常的蛋白質并存活和生長。

　　抗病毒

　　現在，在他們的最新研究中，科學家們進一步改造了細菌，去除了識別密碼子 TCG 和 TCA 的 tRNA 分子。這意味著即使遺傳密碼中有 TCG 或 TCA 密碼子，細胞也不再具有可以讀取這些密碼子的分子。

　　這對于任何試圖感染細胞的病毒都是致命的，因為病毒通過將其基因組注入細胞并劫持細胞的機器來進行復制。病毒基因組仍然包含大量 TCG、TCA 和 TAG 密碼子，但經過修飾的細菌缺少 tRNA 來讀取這些密碼子。

　　當經過修飾的細菌中的機器試圖讀取病毒基因組時，每次到達 TCG、TCA 或 TAG 密碼子時都會失敗。

　　在這項研究中，研究人員用病毒混合物感染了他們的細菌。未經修飾的正常細菌被病毒殺死，但經過修飾的細菌對感染具有抵抗力并存活下來。

　　使細菌對病毒具有抗性可以使某些類型的藥物的制造更可靠、更便宜。許多藥物，例如蛋白質藥物，如胰島素，以及多糖和蛋白質亞單位疫苗是通過生長含有藥物生產說明的細菌制造的。

　　領導這項研究的 MRC 分子生物學實驗室的 Jason Chin 教授說：“如果病毒進入用于制造某些藥物的細菌大桶，那么它可以摧毀整批藥物。我們改良的細菌細胞可以克服這個問題，完全抵抗病毒。因為病毒使用完整的遺傳密碼，修改后的細菌將無法讀取病毒基因。”

　　合成聚合物的生命工廠

　　通過使用不采用某些密碼子的合成基因組創建細菌，研究人員也將這些密碼子用于其他目的，例如編碼合成構建塊，稱為單體（ monomers，生物通注）。

　　Chin 教授說：“這個系統允許我們編寫一個基因，該基因編碼指令，用自然界中不存在的單體制造聚合物。這些細菌可能會變成可再生和可編程的工廠，生產各種具有新特性的新分子，這可能對生物技術和醫學有益，包括制造新藥，如新抗生素。”

　　“我們希望利用這些細菌來發現和構建長合成聚合物，這些聚合物折疊成結構，可能形成新類別的材料和藥物。我們還將研究這項技術的應用，開發新型聚合物，例如可生物降解的塑料，這樣也可以為循環生物經濟做出貢獻。”

　　他們改造細菌產生與人工單體結合的tRNA，從而識別新可用的密碼子（TCG 和 TAG）。

　　而且研究人員還將帶有 TCG 和 TAG 密碼子串的基因序列插入到細菌的 DNA 中。這些被改變的tRNA按照DNA密碼子序列定義的序列組裝合成單體鏈。

　　通過改變基因序列中TCG和TAG 密碼子的順序，細胞被編程為以不同的順序將單體串在一起。由不同單體組成的聚合物也可以通過改變與tRNA 偶聯的單體來制備。

　　研究人員能夠制造出由多達八種單體串聯而成的聚合物。他們將這些聚合物的末端連接在一起形成大環，這是一種構成某些藥物（例如某些抗生素和抗癌藥物）基礎的分子。

　　在這項研究中，合成單體通過將蛋白質中的氨基酸連接在一起的相同化學鍵連接在一起，不過研究人員還在研究如何擴大可用于新聚合物的連接范圍。

　　資助該研究的醫學研究委員會分子和細胞醫學負責人 Megan Dowie 博士說：“Chin 博士在遺傳密碼擴展方面的開創性工作是 MRC 長期致力于發現科學的價值的一個非常令人興奮的例子。像這樣的合成和工程生物學研究，具有對生物制藥和其他工業環境產生重大影響的巨大潛力。”