首獲FDA批準的腫瘤伴隨診斷技術FoundationOneCDx

　　蓋倫獎（Prix Galien Award）被公認為制藥和生物醫療行業的最高榮譽，旨在褒獎醫療、科學在研究與創新領域所取得的卓越貢獻，被譽為“醫藥界的諾貝爾獎”。為了幫助大家更加深入地了解這些優秀的醫療器械產品，思宇特別推出“蓋倫獎提名醫械詳解專題”，從臨床、技術、市場等多個角度，深入拆解獲得蓋倫獎提名的創新醫械。

　　本文將為大家介紹用于腫瘤伴隨診斷的FoundationOneCDx。該創新產品能夠極大提升腫瘤伴隨診斷的效率和準確性，為用藥方案提供富有價值的信息和指導建議，可以說是癌癥患者的又一大福音。其雄厚的樣本與數據和強大的生物信息算法，也為人類和腫瘤的無盡戰爭提供了強有力的武器。

　　foundation medicine公司LOGO

　　一、Foundation Medicine是何方神圣？

　　2018年6月19日，瑞士制藥巨頭羅氏公司（Roche）以24億美元(合人民幣155億元)收購余下的Foundation Medicine全部在外流通股份。而其實早在2015年1月，羅氏公司就已入股Foundation Medicine，出資10.4億美元共獲得Foundation Medicine56%的股份，作為主要股東之一參與公司的日常管理。

　　羅氏（Roche）公司

　　蘋果創辦人喬布斯也曾花 10 萬美元在 Foundation Medicine 進行癌癥基因檢測，這令該公司名聲大噪。Foundation Medicine還曾經拿到Google Ventures 和 Bill Gates 貢獻的 1 億美元融資。

　　Foundation Medicine大樓

　　作為一個2009年11月才成立的年輕公司，Foundation Medicine究竟做了什么，使得其產品能在今年獲得蓋倫獎提名？又使得Google、喬布斯、比爾蓋茨如此青睞？并能讓巨頭羅氏如此看重，不惜斥巨資將其完全徹底地納入麾下？

　　二、腫瘤異質性為精準醫療造成的難題

　　精準醫療是老生常談的主題，充分考慮患者自身因素并和藥物治療相結合是精準醫療很重要的部分。特別是在腫瘤治療中，患者自身的基因突變、基因缺陷等，往往直接決定了相關抗癌藥物的治療效果。

　　傳統的癌癥分類往往是根據癌癥的發病部位進行區分，并使用相似的治療手段，如外科手術、化療、放療。雖然近年來出現的靶向藥物將腫瘤的精準治療向前推進了一大步，但是一種靶向藥也難以治療一種癌癥，甚至是一個個體上的癌癥。因為實際上，腫瘤在生長過程中，經過多次分裂增殖，其子細胞已經呈現出分子生物學或基因方面的改變，腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預后等各方面也都產生差異，這就是腫瘤細胞的異質性。

　　由于腫瘤細胞的異質性，單一的治療方案不能對所有患者起到治療作用。例如，肺癌就存在高度異質性。中國肺癌患者的主要驅動基因有很多，包括EGFR、FGFR、RET、ROS1、MET、HER2、BRAF 和 KRAS等等。在治療時，如果不知道患者發生突變的究竟是哪類基因位點，就如同盲人摸象，難以獲得良好的治療效果。

　　除了腫瘤異質性，微衛星不穩定性和腫瘤突變負荷對于癌癥的精準治療也具有極大的意義，但這方面的檢查在傳統的腫瘤基因檢測中往往被忽略。而隨著這兩年免疫治療的爆發，這些信息也重新得到了人們的重視。

　　微衛星不穩定性（Microsatellite Instability， MSI），微衛星是人類基因組中的短串聯重復序列， 有單核苷酸、雙核苷酸或高位核苷酸的重復，重復次數為 10-50 次。與正常細胞相比，腫瘤細胞內的微衛星由于重復單位的插入或缺失而導至微衛星長度的改變，就叫做微衛星不穩定性。研究證明MSI 是由錯配修復 (MMR) 基因發生缺陷引起的，因此與腫瘤的發生密切相關。

　　腫瘤突變負荷(Tumor Mutation Burden，TMB)，定義為一份腫瘤樣本中，所評估基因的外顯子編碼區每兆堿基中發生置換和插入/缺失突變的總數。即腫瘤基因的突變密度，也就是腫瘤基因組中平均有多少體細胞突變。TMB-H(腫瘤突變負荷高)患者產生的新抗原多，腫瘤會被大量腫瘤特異性T細胞攻擊，抗PD-1治療可以使腫瘤T細胞反應得以更充分的發揮，因此突變負荷高的腫瘤對抗PD-1等免疫檢查點治療更敏感。

　　三、FoundationOneCDx是什么

　　伴隨診斷（companion diagnostic，CD）是一種體外診斷技術，能夠提供有關患者針對特定治療藥物的治療反應的信息，有助于確定最有可能針對治療藥物產生響應的患者群體。縱觀全球，伴隨診斷市場在2016年達到44億美元（約合290億人民幣）。據BCC Research預測，這個市場將在2022年增至251億美元（約合1650億人民幣），復合年增長率高達35.5%。

　　FoundationOneCDx是FDA批準的第一個廣泛伴隨診斷（CDx）。可通過臨床取樣和測序，分析關于實體腫瘤的突變信息，并為臨床治療提供依據和建議。根據每位患者癌癥的個體基因組譜，為患者考慮適當的治療方法并發現有可能存在的抗藥性問題。針對每個基因位點的測試結果都包括了微衛星不穩定性（MSI）和腫瘤突變負荷（TMB），進而幫助評估免疫治療的效果。

　　該技術包括三個主要步驟：1.取樣，通過活檢或者手術切片獲得樣品，提取DNA，由于其質量控制做的比較好，因此相對的需要更少的樣品量。2.雜交捕獲和測序，檢測總共324個基因的改變，這一過程使用使用Illumina？HiSeq4000平臺，獲得深度測序結果。3.生物信息學分析，FoundationOneCDx建立了比較完整和合理的數據庫，因此信息比對分析效果也比較全面。

　　Illumina？HiSeq4000平臺

　　四、FoundationOneCDx測試的特點

　　傳統診斷技術往往是與臨床用藥直接對應的，即一種藥物對應一種檢測。例如準備進行PD-1治療，先檢測PD-1和PD-L1是否存在高表達。但是這樣的檢測效率比較低，且往往不能直接觀測到更多的基因變化，容易漏掉和錯判關鍵信息，進而嚴重影響治療效果。

　　而FoundationOneCDx測試，可以一次性檢測多種癌癥的多種基因變化，并以MSI，TMB評價基因突變水平，進而獲得全面的患者圖譜。這一過程有助于發現新的治療靶點，進而為合理用藥和聯合用藥提供重要參考意見，幫助建立個性化的腫瘤治療方案，獲得更好的治療效果。

　　部分檢測基因（來源：Foundation Medicine公司官網）

　　在這一主要進步之余，由于應用了Illumina？HiSeq4000平臺，并建立了專有數據庫，因此FoundationOneCDx基因檢測分析的深度和準確性獲得了明顯提高，且有更好的數據庫進行比對分析，能夠得到更加科學、合理的結果。除此之外，相比于多個基因單獨檢測，需要的樣品量更低，降低了臨床取樣的難度。總之，該策略的應用，是對伴隨診斷效率和準確性的極大提升，令伴隨診斷的廣度和深度得到極大拓展。

　　五、未來的發展方向

　　通過前文的介紹，我們可以發現這一策略雖然極大的改變和推動了伴隨診斷領域，但是樣品的獲得卻是通過傳統的活檢組織切片。這反而限制了這種策略的進一步推廣，也限制了在一些不容易獲得切片，以及切片不能反映患者腫瘤全貌的情境下的應用。

　　將這一策略與液體活檢結合是一個很好的發展方向，事實上，Foundation公司已經在此方面進行了相當多的努力并推出了相關產品：液體活檢產品FoundationOne Liquid。這種產品通過檢測癌癥患者血液中的循環腫瘤DNA，鑒定實體瘤中最常突變的70個基因以及微衛星不穩定性（MSI）。該測試只需要兩管8.5 mL的血液，為癌癥患者提供了一個快速方便的選擇。目前液體檢測的基因種類和精度還不能達到FoundationOneCDx的極高水平，不過我們認為這兩者結合將互為補充，進而成為檢測的未來發展方向。

　　六、總結

　　FoundationOneCDx這一產品突破了以往針對一種藥物使用一種基因檢測的繁瑣情景，利用新一代測序，一次性獲得324個基因的相關信息。同樣，在基因數量的拓展之余，也注重分析了MSI，TMB兩個重要指標，并優化了測序深度，進而獲得了更高的準確性和對于腫瘤免疫治療更為有價值的信息。該策略的應用將大大優化免疫治療方案的制定，關注到以往遺漏的信息，建立更為全民適宜的治療體系。

　　而其進一步研發的產品，則解決了樣本難以獲得的問題，通過液體活檢的手段，提高了患者依從性，豐富了檢測的使用場景。近年來，癌癥靶向藥物不斷涌現，測序成本日益降低，Foundation Medicine或許正如其公司名稱的含義那樣——將扮演癌癥精準醫療的基礎性角色。