骨粘連蛋白的喪失導致自體免疫B細胞的轉化

　　表達突變CD95(Cd95lpr/lpr小鼠)的小鼠會發育出一種自體免疫疾病，包括淋巴結病和對抗核抗原的自身抗體的產生。自身免疫性涉及到二級淋巴器官(SLO)——如脾和淋巴結——的B細胞和T細胞增生。SLO具有高度的組織結構，使免疫細胞聯網從而誘導一個適當的免疫應答，盡管這些結構被膨脹的自身免疫細胞群所扭曲，但免疫細胞的劃分依然是完好無損的。Mario Colombo和同事如今發現，脾和淋巴結中細胞外基質(ECM)的損壞能夠將自體免疫B細胞的增生轉化為淋巴瘤

　　SLO中的濾泡樹突狀細胞(FDC)產生了SPARC(分泌性蛋白的酸性，并含有豐富的半胱氨酸，又稱骨粘連蛋白)，這是ECM的一種重要成分，是膠原成熟和FDC功能以及免疫細胞網絡化所必需的。Colombo和同事使Cd95lpr/lpr小鼠與Sparc-無效小鼠雜交，進而發現 Cd95lpr/lpr;Sparc–/–小鼠比Cd95lpr/lpr;Sparc+/+小鼠更迅速地發育出自身免疫性，并且擁有被破壞了脾臟結構的脾臟。更多的分析表明，與Cd95lpr/lpr;Sparc+/+小鼠相比，Cd95lpr/lpr;Sparc–/–小鼠擁有更多的CD5+ B細胞，并且在免疫球蛋白基因重組的基礎上，這些CD5+ B細胞是無性系的，并且可能是惡性。實際上，向裸鼠皮下移植切碎的來自Cd95lpr/lpr;Sparc–/–小鼠的脾臟和淋巴結組織，產生了具有 CD5+ B細胞的腫瘤，散布在脾臟和淋巴結。

　　為什么SPARC的喪失導致了自體免疫B細胞的轉化?作者發現，在SPARC不存在的情況下，脾臟和淋巴結中的膠原重構響應自體免疫細胞增生是有缺陷的，并且淋巴樣細胞和脊髓細胞的區分被破壞。事實上，CD5+ B細胞與中性粒細胞靠得很近，作者發現后者能夠產生更高水平的B細胞活化因子和白介素-21。這些中性粒細胞同時還與中性粒細胞胞外陷阱(NET)有關，后者是位于細胞外纖維，大部分由中性粒細胞噴出的核染色質構成，能夠捕獲細菌和其他病原體。NET的形成導致了中性粒細胞的死亡(NETosis)，這能夠引發更進一步的炎癥反應。在NET存在的前提下，作者發現，CD5+ B細胞增加了核因子-κB (NF-κB)活性，這能夠刺激B細胞的增生。

　　來自Cd95lpr/lpr;Sparc–/–小鼠脾臟中的增加的NETosis發生率與白細胞相關免疫球蛋白樣受體1(LAIR1)表達的減少相對應，后者是一種與膠原綁定的中性粒細胞抑制性受體，包括IV型膠原，從而限制了響應炎性刺激的NET的產生。作者指出，一種膠原蛋白基質，但不是聚 -D-賴氨酸基質，抑制了來自Cd95lpr/lpr;Sparc–/–小鼠中性粒細胞中的NETosis。細胞缺乏SPARC表達之前曾被發現在裝配 IV類膠原纖維中存在缺陷，因此SLO中SPARC表達的喪失可能導致ECM的破壞，這是緣于缺陷膠原重構，并且這使得B cells反常地與激活的中性粒細胞有更近的相互作用，從而增加了B細胞的增生。

　　這些發現與人類癌癥有什么關聯呢?作者在不同的人類B細胞淋巴惡性腫瘤中檢查了SPARC表達，并發現SPARC表達在慢性淋巴細胞性白血病(CLL)樣本中水平很低。同時與表達高水平的SPARC的擴散的大B細胞淋巴瘤相比，LAIR1的表達在CLL中也減少了。

　　這些發現意味著SLO中的基質重構是自身免疫背景下適應淋巴組織增生所必須的，這一過程的破壞能夠導致作為破壞脊髓和淋巴功能的淋巴瘤生成。