高產科學家鄭寧發表Nature新文章

　　一項原子水平上的分析揭示出，廣泛應用于心臟病患者的兩類鈣通道阻滯劑，通過對鈣通道分子上的不同位點起作用產生了不同的治療效應。

　　數百萬的美國人，以及全球范圍內更大數量的患者，都服用鈣通道阻滯劑來控制心血管問題。

　　在發表于8月24日《自然》（Nature）雜志上的一項研究中，研究人員描述了兩種不同化學類別的鈣通道阻滯劑基本作用模式的差異。這一認識是通過分析它們結合位點的原子結構而獲得的。

　　華盛頓大學藥理學教授、霍華德休斯醫學研究所研究員鄭寧（Ning Zheng），與華盛頓大學藥理學系主任及教授、醫學研究員William A. Catterall共同領導了這項研究。論文的第一作者是藥理學博士后研究員Lin Tang。

　　鄭寧教授長期從事泛素化機理及其關鍵蛋白質結構研究，取得了一系列重要成果。在Cell、Nature和Science等國際權威雜志上發表了大量研究論文。其中Nature文章12篇，Cell文章4篇，Science論文2篇, 三篇文章成為雜志的封面故事進行推薦。

　　在過去的50年里一些鈣通道阻滯劑被首次鑒別出來，并獲得批準用作藥物，已成為了心血管疾病的主要療法。最新的研究結果可以告知我們如何設計出新版本的鈣通道阻滯劑，更好、更安全地處理心跳不規則、胸痛和高血壓。

　　研究人員比較了異搏定（verapamil）一類治療心律失常的鈣通道阻滯劑，和氨氯地平（amlodipine）一類治療高血壓或心絞痛的鈣通道阻滯劑。

　　研究小組希望了解鈣通道阻滯劑分子與鈣通道的互作機制。鈣通道控制了跨細胞膜的鈣離子流動，當心肌細胞或動脈及靜脈平滑肌細胞中的這些分子孔道開放時，鈣涌入細胞會觸發心臟收縮泵出血液，動脈收縮使得它們的直徑變窄，由此提高了血壓。

　　通過干擾這些分子孔道，鈣通道阻滯劑可以抑制太過強烈的心血管反應——這可以導致心跳不規則或高血壓。

　　一些藥理學家認為異搏定類的藥物在物理上阻斷了鈣通道，阻止了鈣離子進入到細胞中，由此恢復了正常心律，而氨氯地平類藥物間接阻止了鈣通道激活和孔道開放，由此防止了高血壓和心絞痛。

　　然而，對于這些不同作用機制背后的特異結構卻仍不清楚。

　　X射線晶體學及離子通道功能分析的發展，現在使得研究人員能夠探究這些藥物作用的亞分子深度。研究人員查看了藥物分子結合鈣通道的位點，以及這種結合改變鈣通道運作的機制。

　　研究發現，高血壓和心絞痛藥物氨氯地平的結合位點是在鈣通道分子的外緣。中央孔道周圍有一些對電位敏感的電位感受器。

　　結合位點位于鈣通道分子四個亞基其中兩個亞基之間的中心孔結構的外緣。這種結合通過扭曲通道的形狀，將一個鈣離子永久嵌入其內部關閉了這一通道。

　　鄭寧說：“氨氯地平精細地重塑了這一孔道，使得鈣離子被拉到一邊，自始至終只是釘在那兒，就好像它被鎖定了一樣。”

　　與之相反，異搏定分子插入鈣通道的中央腔，通過自身直接阻擋了鈣通道傳導通路。

　　異搏定還利用了心臟悸動時鈣通道頻繁的開放，在心房顫動或心房撲動時它就是這樣發揮作用的。這一孔道開放越是頻繁，異搏定分子進入中央腔，封閉這一孔道的機會就越大。

　　Catterall說：“異搏定似乎在心臟快速跳動的部位更好地結合了鈣通道，讓它們減慢速度。”

　　他指出，華盛頓大學生理學和生物物理學教授Bertil Hille及同事們早先已在研究利多卡因（lidocaine）一類用于牙科和手術中止痛的一些局部麻醉藥時，證實了快放電頻率對鈉離子通道阻滯劑的影響。

　　另一方面，在它們的靜息狀態下，血管細胞中的鈣通道通常是關閉的。氨氯地平分子調節了電位依賴性的鈣通道激活，不需要依賴通道的頻繁開放來進入這一孔道。

　　這就是氨氯地平類松弛血管的藥物，可以治療某些原因引起高血壓和心絞痛緊壓疼痛，而不會對心臟自身產生重大影響的原因。這將它們與異搏定類藥物區分開來，后者有利于細胞中的鈣通道在心臟電路中活化。

　　了解這兩個結合位點的細節可能會促使開發出一些更精確地進入位點的鈣通道阻滯劑。更精確的形狀有可能還能防止下一代版本的鈣通道阻滯劑不小心對準錯誤的結合位點，引起不必要的副作用。

　　Catterall解釋說：“鈣通道阻滯劑是相對安全的藥物。藥物過量可產生毒性，導致室性心律失常，或過度抑制心肌或平滑肌細胞收縮。”

　　基于結構改進的藥物設計可以允許更小而仍然有效的藥物劑量，這樣更具特異性且更安全。微調藥物設計或許可以阻止其他可能促成的不必要副作用：鈣通道阻滯劑脫靶阻斷鈉通道。