tenapanor是治療高磷血癥的一種首創藥物，復星醫藥于2017年12月獲得了中國獨家授權。
慢性腎臟病-CKD
2021年07月31日訊 /生物谷BIOON/ --Ardelyx公司致力于開發創新療法改善腎臟和心腎疾病患者的治療。該公司近日宣布，已收到美國食品和藥物管理局（FDA）的一封完整回應函（CRL），該函涉及口服鈉氫交換體3（NHE3）抑制劑tenapanor的新藥申請（NDA），用于慢性腎臟病（CKD）透析成人患者控制血清磷水平（治療高磷血癥）。該NDA由一個涉及1000多名患者的綜合開發項目支持，包括3個3期臨床試驗，所有這些試驗均達到了主要和關鍵次要終點。
根據CRL，雖然FDA同意“提交的數據提供了大量證據，證明tenapanor能有效降低CKD透析患者的血清磷”，但將治療效果的大小描述為“小且臨床意義不明確”。此外，FDA指出，對于要批準的申請，Ardelyx需要“進行額外的充分和良好對照的試驗，證明對血清磷的臨床相關治療效果，或對于在透析CKD患者中被認為是由高磷血癥引起的臨床結果的影響。”CRL中沒有提及安全性、臨床藥理學/生物藥劑學、CMC或非臨床問題。
FDA表示愿意與Ardelyx公司會面，討論獲得批準的選項。為此，該公司打算盡快召開A類會議，討論CRL，并確定批準tenapanor控制成人CKD透析患者血清磷的潛在途徑。
Ardelyx總裁兼首席執行官Mike Raab表示：“我們對FDA的這一信息以及它對患者及其治療醫生的意義感到難過。我們仍然相信，對于高磷患者，tenapanor是一種重要的、首創（first-in-class）治療選擇。我們不同意FDA對tenapanor在我們的研究中治療效果臨床相關性的主觀評估，這些研究達到了經FDA同意的所有臨床終點。在我們看來，在我們所有的臨床研究中，使用tenapanor治療產生的血清磷降低數據是有意義的，具有臨床意義。我們將與該機構合作，解決所提出的問題，并盡可能找到一條快速前進的路徑。”
美國博伊西腎臟和高血壓研究所（Boise Kidney and Hypertension Institute）臨床研究主任Arnold Silva博士表示：“降低血清磷是我管理透析患者的首要任務，也是由同行評審的全球公認KDIGO臨床實踐指南驅動的既定護理標準。多年的研究表明，即使血清磷略微升高，也會產生負面影響。盡管我們在目前可用的治療方法上做出了最大努力，但血清磷的管理仍然是一個重大挑戰。我們需要新的工具。我一直在密切關注tenapanor的廣泛臨床開發，不僅是作為一名感興趣的腎臟病學家，也是一名臨床研究者。我親眼目睹了tenapanor對我的患者的臨床益處，令我震驚的是，盡管大量的臨床數據證明了它的安全性和有效性，FDA卻沒有批準這種新型機制藥物。”
美國斯坦福大學腎臟科主任和醫學教授Glenn Chertow表示：“無論是腹膜透析還是血液透析都不能提供足夠的血清磷控制，必須使用藥物。不幸的是，磷酸鹽結合劑——單獨或聯合使用——很少能穩定控制血清磷水平，持續高磷血癥會導致營養不良鈣化、加速動脈硬化血管疾病、骨折和其他嚴重影響患者生活的并發癥。在3期試驗中觀察到的tenapanor對血清磷的影響具有臨床意義。tenapanor將使更多的患者達到目標血清磷濃度，并將為這一弱勢群體帶來顯著的臨床益處。”
tenapanor化學結構式
tenapanor由Ardelyx公司發現和開發，主要用于治療便秘型腸易激綜合征（IBS-C）和終末期腎臟病-血液透析（ESRD-HD）患者高磷血癥。tenapanor是一種首創的（first-in-class）、專有的口服藥物，具有獨特的作用機制，在腸道局部發揮作用，抑制鈉氫交換體3（NHE3）。NHE3是一種表達在小腸和結腸腸道上皮細胞頂端表面的逆向轉運蛋白，通過交換質子（H+）吸收鈉（Na+），主要負責膳食鈉的吸收。
2017年12月，復星醫藥從Ardelyx獲得了tenapanor在中國地區（包括中國大陸，香港和澳門特別行政區）的獨家開發和商業化許可。2019年9月，tenapanor片IBS-C臨床試驗申請獲得受理；2019年12月，tenapanor片高磷血癥臨床試驗申請獲得受理。
治療IBS-C方面，tenapanor通過抑制腸道上皮細胞頂端表面的NHE3，減少了小腸和結腸對鈉的吸收，導致進入腸腔的水分分泌增加，從而加快腸道蠕動并使糞便更加柔軟疏松，使IBS-C患者排便增加、腹痛減輕。在動物模型中，tenapanor也被證明可以通過降低內臟高敏感性和降低腸道通透性來減輕腹痛。在結腸超敏大鼠模型中，tenapanor降低了內臟痛覺過敏（VHL）并使結腸感覺神經元興奮性正常化。
在美國，2020年9月，tenapanor（商品名：Ibsrela，50mg片劑）獲得FDA批準，該藥每日口服2次，用于治療IBS-C成人患者，增加排便、減輕腹痛。需要指出的是，在治療IBS-C方面，Ibsrela藥物標簽中附有一則黑框警告：提示在兒科患者中有嚴重脫水的風險。該藥禁止用于6歲以下的患者，在年幼大鼠中，tenapanor可導致死亡，推測是由于脫水所致。Ibsrela避免在6歲至12歲以下的患者中使用。Ibsrela在18歲以下兒科患者中的安全性和有效性尚未確定。
tenapanor作用機制
治療CKD透析患者高磷血癥方面，由于NHE3的功能是交換質子（H+）吸收鈉（Na+），tenapanor通過抑制腸道上皮細胞頂端表面的NHE3，增加細胞內的質子（H+），而增加的質子（H+）選擇性地收緊細胞之間的連接，導致上皮細胞連接的構象變化，降低了特定于磷酸鹽的透過性，導致通過細胞旁途徑（paracellular pathway，膳食磷酸鹽吸收的主要途徑）的磷酸鹽吸收減少，從而降低血清磷水平。細胞旁途徑是指營養物質和水通過相鄰上皮細胞之間的緊密連接進入細胞間隙、然后進入血液的途徑。臨床和臨床前數據表明，tenapanor抑制NHE3，對大分子吸收途徑沒有影響。
Ardelyx公司已開展了3項3期臨床試驗，評估了tenapanor對CKD透析成人患者控制血清磷的療效和安全性：（1）2項單藥治療試驗——短期單藥治療3期BLOCK研究（n=219，12周），長期單藥治療3期PHREEDOM研究（n=423，52周）；（2）1項雙重機制試驗——3期AMPLIFY研究（n=235，4周），評估tenapanor合用磷酸鹽結合劑的雙重機制療法，并與單用磷酸鹽結合劑進行對比。
所有3項3期試驗均達到了主要終點和關鍵次要終點：tenapanor短期、長期、與磷酸鹽結合劑合用均顯著降低了血清磷水平。Ardelyx公司還正在進行一項NORMALIZE開放標簽擴展研究（n=171），評估tenapanor單獨使用或合用司維拉姆（sevelamer）達到正常磷水平（2.5–4.5 mg/dL）的能力。
原文出處：Ardelyx Receives Complete Response Letter from U.S. FDA for New Drug Application for Tenapanor for the Control of Serum Phosphorus in Adult Patients with CKD on Dialysis