魏敏吉教授：臨床藥代動力學研究中的技術方法思考

發布時間：2013-12-11 17:14 原文鏈接：魏敏吉教授：臨床藥代動力學研究中的技術方法思考

　　2013年12月8日，第四十期質譜沙龍活動在北京朝陽醫院順利舉辦，來自北京師范大學、北京朝陽醫院、中科院微生物所、空軍總醫院的百余名專家學者齊聚一堂共同參加了此次沙龍活動。

北京大學臨床藥理研究所藥代動力學研究室主任魏敏吉

　　魏敏吉教授是北京大學臨床藥理研究所藥代動力學研究室主任，國家新藥審評藥代專家，其研究方向有藥物代謝和藥代動力學，抗生素藥理，藥物分析、藥理學、新藥開發和評價研究。魏敏吉教授在小分子藥物檢測及小分子在體內規律研究方面獨到見解，積累了很多的經驗，在此次質譜沙龍活動中，魏教授帶來了題為《臨床藥代動力學研究中的技術方法思考》的報告。

臨床藥代動力學

　　魏敏吉教授從臨床藥代動力學的定義講起，臨床藥代動力學是在人體中開展的藥代動力學。在應用方面包括新藥臨床開發和與臨床藥學的研究有關的臨床合理用藥。在研究設計的方面包括給藥與樣品采集、生物樣品分析（大分子、小分子）、藥代動力學計算、報告。臨床藥代動力學的延伸方向有生物標志物、PK/PD、模型與仿真、定量藥理學。

　　藥代動力學研究是建立在樣品測定的基礎上，在報告中，魏敏吉教授講解了樣品測試方面的內容。

臨床藥代動力學相關研究的設計思路

　　魏教授介紹了臨床開發階段劃分類，概念驗證和機理驗證，新藥臨床試驗中與藥代有關的研究內容，影響藥代的因素等。

　　在相應指導原則的基礎上，魏教授進行了一系列的實驗研究，并得出了一系列的數據。魏敏吉教授介紹了單次給藥設計研究，飲食影響藥代動力學研究，目前在國內還沒有單位實施的物料平衡研究，連續給藥藥代，以及BA/BA絕對生物利用度研究和生物等效性研究，特殊群體，藥物-藥物相互作用（DDI）研究設計，QT/QTc研究設計，組織分布研究，以及一些其他方面的研究。之后，魏敏吉教授講解了國內外最規范的流程。

生物樣品的分析方法、方法開發、確證、樣品測試

　　生物樣品定量分析進展

　　近十余年來，生物樣品測試得到了飛速的發展，以往限制樣品測試的瓶頸問題大部分已經得到了解決，如靈敏度，基質成分干擾，測試速度，多成分分析。生物樣品分析變成了一種按照法律、程序要求進行的一種活動，包括用LC-MS/MS進行小分子成分分析和用LBA技術進行大分子成分的分析。而有些早期的技術如化學分析技術、光譜技術、春色譜技術、微生物測試技術等由于存在一些問題達不到審批要求，或者達到審批要求需要付出比較高的代價，正在逐漸退出藥代分析的舞臺。

　　生物樣品定量分析新的趨勢

　　新的生物制品產品申報比例在加大，導致LBA技術使用的比例相應提高。由于大分子的體內ADME過程完全不同于小分子，LBA技術影響因素更多，準確測定更困難，用以小分子的測試經驗來分析大分子許多方面是錯誤的。生物樣品定量分析新的趨勢是生物標志物、PK/PD分析、PK預測技術、組織分布研究技術的發展，減少新藥開發的后期風險。

　　魏敏吉教授介紹了樣品接受、測試和報告的規范化過程，還講了一個小分子樣品LC-MS/MS測定流程圖，以及LBA中的ELISA分析技術和Sandwich ELISA的原理。以及藥代統計分析的數據使用情況，原理，非房室模型，線性藥代和性別差異分析，飲食影響分析，生物等效性分析（方差分析、置信區間），以及安全性分析及臨床藥代動力學試驗的報告格式。

目前國內臨床藥代研究存在的主要問題

　　魏教授詳細介紹了小分子的方法學確證包含國內指南中規定的確證項目特異性、標準曲線和定量范圍、定量下限、準確度和精密度、樣品穩定性、提取回收率；國內指南中沒有詳細規定的但多數單位均在進行的確證項目基質效應、溶液穩定性、稀釋準確性；國內指南中沒有規定，個別單位進行的確證項目攜帶效應和留樣再測。小分子的樣品測試要求中國內指南中規定的樣品測試要求和沒有規定的樣品測試要求。

　　對目前國內臨床PK研究在研究設計和研究實施方面的問題，魏教授進行了列舉，并重點介紹了一下測試方面的問題，包含了認證中心現場勘查的真實性和規范性問題，藥審中心資料審評的技術方面問題，藥代設計問題以及一些其他方面的問題。

　　魏敏吉教授提到，來自CDE網站的信息，在CDE新藥審評情況中，拒批率達30%，拒批和發補率接近90%。原因有很多方面，其中包括方法學、測試方面的問題。