這三家狙擊癌癥的大牛公司，都在研究神秘的外泌體

發布時間：2016-02-15 11:56 原文鏈接：這三家狙擊癌癥的大牛公司，都在研究神秘的外泌體

　　隨著測序技術的不斷發展，癌癥的體液活檢技術逐漸壯大。體液活檢，顧名思義，是通過人體的體液（血液、尿液等）檢測診斷疾病的一種技術。由于體液活檢便捷而不失精準，被《麻省理工大學科技評論》評選為“2015十大突破”之一。摩根大通甚至認為癌癥的體液活檢是一個千億美元級的大市場。

　　體液活檢目前檢測的對象有循環腫瘤細胞（CTCs）、cell-free DNA（cfDNA）、循環RNA（Circulating RNA）和外泌體（exosomes）等。在眾多的檢測對象中，后起之秀外泌體近年來給我們帶來了不少驚喜。

　　外泌體是由細胞（正常細胞和異常細胞均可）分泌的，大多數外泌體直徑分布在50~100nm之間。目前的主流觀點認為，外泌體的產生過程為：細胞膜內陷，形成內體（endosome），再形成多泡體（multivesicular bodies，MVB），最后分泌到胞外成為外泌體。外泌體中攜帶有母細胞的多種蛋白質、脂類、DNA和RNA等重要信息。

　　外泌體的發現要追溯到1980年代，由Eberhard G. Trams和R.M. Johnstone發現和命名。之后10余年間，外泌體一直沒有受到重視，直到1996年，G. Raposo發現類似于B淋巴細胞的免疫細胞也會分泌抗原呈遞外泌體，這個小東西這才引起人們的注意。1998年，L. Zitvogel等發現樹突細胞也可以分泌外泌體，這回研究人員意識到這個小東西很有可能是細胞之間的交流工具。再到2007年，H. Valadi等發現，細胞之間可以通過外泌體中的RNA交換遺傳物質。這一發現非同小可，這意味著細胞可以通過外泌體影響另外一個細胞，甚至可以把自己的基因強加給另外一個細胞。

　　研究人員逐漸對小小的外泌體產生了極大的好奇。他們發現，腫瘤細胞的外泌體與正常細胞的外泌體之間存在差異，腫瘤的外泌體會促進腫瘤的生長和轉移，腫瘤周圍組織細胞分泌的外泌體具備殺傷腫瘤細胞的能力，等等。2013年的諾貝爾生理或醫學獎頒給了三位科學家，他們分別是美國科學家James E. Rothman和Randy W. Schekman，德國科學家Thomas C. Südhof，以表彰他們發現細胞內部囊泡（外泌體等）運輸調控機制。外泌體在人體中的重要性可見一斑。

　　因此，一批利用外泌體檢測、診斷甚至治療癌癥的公司應運而生。

　　Codiak BioSciences利用外泌體發現早期癌癥

　　2015年11月17日，Codiak BioSciences獲得8000萬美元啟動資金，宣布成立。Codiak的科學創始人、安德森癌癥中心癌生物學主任Raghu Kalluri于6月24日在《自然》上刊文稱(1)，胰腺癌癌細胞外泌體中包含的一種蛋白Glypican-1，這種蛋白有可能作為一種非侵入性診斷和篩查處于適合手術治療階段的早期胰腺癌。從研究成果公布到公司成立僅僅用了5個月的時間，可見Kalluri對這種胰腺癌早診技術寄予的期望之高。

　　據Kalluri介紹，基于外泌體的胰腺癌檢測手段特異性和敏感性非常高，更重要的是它可以將慢性胰腺炎與早期或晚期胰腺癌區分開來。素有“癌癥之王”的胰腺癌，一直是個讓人聞風喪膽的疾病。Kalluri團隊這一發現，無疑是一個巨大利好消息。難怪Codiak在成立之初便能夠獲得巨額融資。

　　與CTCs相比，外泌體的優點在于，外泌體的采集不需要大量的血液（每毫升血液里面大約只有1個腫瘤細胞，而外泌體則數不甚數）；而且研究表明，即使在冷庫里保存30年的血液，也可以用于分離和檢測外泌體。

　　目前尚不知Codiak的首款產品何時推出。

　　Exosome Diagnostics利用外泌體精準診斷癌癥

　　Exosome Diagnostics成立于2008年，在2010年5月獲得2000萬美元的A輪融資。在2014年開啟B輪融資，分3次完成，2014年3月獲得2700萬美元，2015年9月獲1760萬美元，2016年1月獲1600萬美元，至此B輪融資結束，累計獲得6000萬美元。B輪融資主要用于將首個癌癥診斷產品推向市場，同時擴大診斷疾病范圍。

　　1月21日，Exosome Diagnostics終于推出了世界首款癌癥診斷產品ExoDx Lung(ALK)。ExoDx Lung(ALK)是分析血液中外泌體RNA（exoRNA）的液體活檢技術，這項產品可以靈敏、準確、實時檢測非小細胞肺癌（NSCLC）患者的EML4-ALK突變。據Exosome Diagnostics提供的數據，ExoDx Lung(ALK)檢測非小細胞肺癌的靈敏度為88％和特異性為100％。可以用于幫助醫生確定哪些非小細胞肺癌患者可用ALK抑制劑靶向治療，尤其是對那些不能或者不愿進行組織活檢的病人。

　　目前ExoDx Lung(ALK)已經開始在美國銷售，臨床患者可以直接到Exosome Diagnostics官網申請訂購。

　　另外，據Exosome Diagnostics透露，肺癌檢測產品ExoDx Lung(T790M)和ExoDx Lung(EGFR)也將于今年面市，前列腺癌的尿液活檢產品也會于2016年面市。

　　Exovita Biosciences利用外泌體治療癌癥

　　Exovita Biosciences是從新墨西哥大學走出來的癌癥治療公司，它成立于2015年3月。Exovita在成立之初就從450余家從美國高校走出來的公司中脫穎而出，被冠以“全美10家最激動人心技術單位”的美譽。

　　這主要得益于Exovita掌握著一項調動人體防御機制對抗癌癥的技術。與免疫治療的方法不同，Exovita并非要調動免疫系統，而是調動正常人體細胞殺滅癌細胞。這個提法的確很新鮮，因為傳統上認為防御疾病是免疫系統的職責，然而，新墨西哥大學助理教授Kristina Trujillo的研究告訴我們，癌組織周圍的健康細胞分泌的外泌體具備毒殺癌細胞的能力(2)。

　　據Trujillo介紹，他們團隊發現外泌體殺滅癌細胞的能力純屬巧合。有一天Trujillo用癌組織附近5厘米處的組織分泌的外泌體處理癌細胞，意外的發現癌細胞全死掉了。Trujillo開始以為這真是意外，就在不同的患者身上發現了同樣的現象。因此他們認為癌組織附近5厘米處的組織分泌的外泌體對癌細胞有殺傷作用。更可喜的是，這些外泌體對正常細胞沒有任何副作用。

　　最后，Trujillo又在更多的患者身上屢試不爽。就是只有一個問題，對于不同的患者，需要的外泌體的量不同。這個量到底跟什么有關？該如何控制？這是Trujillo團隊遇到的另一個問題。

　　2015年6月，Exovita獲得了NIH的170萬美元的資助，用于開發這種利用人體自身防御機制對抗癌癥的研究。在此之前，Exovita還獲得了ACS（美國癌癥協會）和NCI（國立癌癥研究中心）共計50萬美元的資助。

　　目前Exovita主要專注于乳腺癌的治療，隨后也將開展胰腺癌、結腸癌和前列腺治療的研究。相關產品的具體面市時間Exovita沒有對外透露。