Cell：活體實時追蹤癌癥及衰老

　　在發表于1月18日《細胞》(Cell)雜志上的一項研究中，來自北卡羅來納大學Lineberger綜合癌癥中心的研究人員開發了一種新方法，通過一種與衰老和腫瘤生長密切相關的基因看到了小鼠中這些過程的影像。

　　研究人員早就知道，p16INK4a (p16)基因通過一種稱作“細胞衰老”的重要腫瘤防御機制，在衰老及腫瘤抑制中發揮作用。北卡羅來納大學著名癌癥研究教授及癌癥中心副主任Norman Sharpless領導研究小組開發了一種小鼠，當正常p16基因激活時，小鼠體內的螢火蟲基因就會開啟。在發生衰老的細胞中，p16基因會被開啟，激活螢火蟲基因，導致受影響組織發光。

　　在這些小鼠的整個生命期，研究人員只需通過追蹤每個動物的光亮，即可密切注意到p16激活情況。他們發現，老年小鼠比年輕小鼠明亮，而癌癥形成位點則極度明亮，使得研究人員可以早期鑒別形成的癌癥。

　　“有了這些小鼠，我們可以實時顯像細胞衰老活化過程，這一過程可以防止癌癥但卻會引起衰老。我們還能夠真實地觀察到活體小鼠癌癥和衰老最早的分子階段，”Sharpless說。

　　研究人員預想了這些小鼠的直接實際用途。通過獲得激活細胞衰老的可見圖像，研究人員可利用這些小鼠檢測促進細胞衰老的物質和接觸物，通過相同的方式毒理學家們還可在小鼠模型中鑒別致癌物質。此外，北卡羅來納大學的其他研究機構的科學家們正利用這些小鼠，鑒別早期癌癥形成以及腫瘤對于抗癌治療的反應。

　　“這項工作是以該研究小組及其他團隊過往的研究作為基礎，展示了衰老、癌癥與細胞衰老之間的有趣關系。它為探究這些關系提供了一個有價值的新工具，”美國國立衛生研究院下屬國家老齡化研究所老化生物學部門主任Felipe Sierra博士說。

　　研究人員利用這些小鼠獲得了一些意外的發現。首先，研究小組通過評估每只小鼠的光亮度，在衰老小鼠中追蹤了衰老細胞累積。令人驚訝的是，最明亮的小鼠死于自發性癌癥的可能性并不比同年齡光亮暗淡的小鼠要高。這表明，小鼠衰老細胞的數量并不能預測死亡風險。

　　“我們原本預測，衰老細胞數量最多的動物會形成更多的癌癥，死得更早，我想其他人也是這么認為的，但實際情況并非如此，”Sharpless說。

　　另一件令人驚奇的事情是小鼠間p16的水平差異。作者們研究了一大群基因相同的小鼠，它們以相同的方式飼養，喂給相同的飲食。然而，盡管遺傳和環境條件一致，特定年齡個別小鼠的亮度卻有高度差異，表明有遺傳和飲食之外的因素影響著衰老。

　　發光小鼠還為觀測癌癥形成提供了一扇窗口。在癌癥形成的最早期階段p16表達激活以抑制癌癥。通常p16激活可以防止癌癥，然而這一腫瘤抑制機制卻罕有地失敗，腫瘤形成的同時仍然在激活p16基因。因此，在這些小鼠中形成的所有腫瘤都發出強烈的光，使得研究人員能夠監控多種癌癥類型的早期腫瘤形成。與預期相反，研究人員還發現，p16不僅在腫瘤細胞中激活，還在正常的鄰近細胞中激活。

　　“這一結果表明，衰老活化是由于正在形成的癌癥內部的異常環境所致。潛在腫瘤中的許多或是所有細胞以某種方式得知它們出錯，激活這一腫瘤抑制基因作為防御機制，即便它們自身并非潛在癌細胞。這實際上發生于癌癥早期;我們正在談論的是曾經在活體動物中檢測過的瘤形成最早期事件，”Sharpless 說。

　　Sharpless研究小組認為，為了研究人類的衰老和腫瘤形成，可以開發出相似的方法來監控衰老。該小組尤其對癌癥治療影響人類衰老和患者結局的機制感興趣。與北卡羅來納大學的腫瘤學家合作，Sharpless小組已經在接受癌癥治療的數百位患者中檢測了p16表達。開展這些研究以及發光小鼠研究工作的目的是，基于“分子”年齡而非“時間”年齡，開發出更有效和患者可耐受的治療方案。