Nature：阿爾茨海默氏癥研究重大突破

　　一個創新性的實驗室培養系統第一次成功地再現了阿爾茨海默氏癥形成全過程的一些事件。利用他們開發的這一系統，來自麻省總醫院（MGH）遺傳和衰老研究部門的研究人員現在提供了首個明確的證據支持這一假說：即大腦中β-淀粉樣斑塊沉積是導致這一破壞性神經退行性疾病的級聯反應的第一步。他們還確定了一種酶在這一過程中起至關重要的作用，抑制它有可能是一個治療靶點。研究結果發布在《自然》（Nature）雜志上。

　　論文的共同資深作者、麻省總醫院遺傳學與衰老研究部門主任Rudolph Tanzi博士說：“淀粉樣蛋白假說最初是在上世紀80年代中期被提出，其認為是大腦中的淀粉樣蛋白沉積引發了所有后續的事件——神經元纖維纏結阻塞神經元內部，神經細胞死亡，以及炎癥導致惡性循環性的大量細胞死亡。自那時以來有一個最大的問題就是，實際上是否是β-淀粉樣蛋白觸發了神經元纖維纏結形成來殺死神經元。在這一我們稱作為‘培養皿中的阿爾茨海默氏癥’（ Alzheimer's-in-a-dish）的新系統中，我們第一次證實了，淀粉樣蛋白沉積足以導致纏結以及隨后的細胞死亡。”

　　表達可引起早發性疾病形式的一些遺傳變異的阿爾茨海默病小鼠模型，盡管其大腦中形成了淀粉樣蛋白斑并表現出記憶障礙，引起大多數損害的神經元原纖維纏結卻沒有出現。其他一些模型成功地生成了纏結但卻沒有斑塊。來自于阿爾茨海默氏癥人類患者的培育神經元顯示出斑塊中的有毒淀粉樣蛋白以及構成纏結的異常tau蛋白水平增高，但卻不是實際的斑塊和纏結。

　　論文的共同資深作者、遺傳和衰老研究部研究員Doo Yeon Kim博士認識到，用于培育培養細胞的液體三維系統不能很好地代表大腦中的膠狀三維環境。這一麻省總醫院研究小組轉而利用一種凝膠三維培養系統培育出了攜帶兩種基因變異的神經干細胞。兩個基因分別是淀粉樣前體蛋白(APP)基因和早老蛋白-1（Presenilin-1，PS1）基因，眾所周知它們是早發性家族性阿爾茨海默氏癥（FAD）的基礎，兩個基因都是由Tanzi實驗室所發現。

　　在生長6周之后，這些FAD變異細胞中的β-淀粉樣蛋白典型形式的以及與阿爾茨海默氏癥相關的有毒形式均顯著增多。變異細胞中還包含有阻塞神經細胞內部、引起細胞死亡的神經原纖維纏結。阻斷已知對淀粉樣蛋白斑形成至關重要的一些步驟，也阻止了纏結形成，證實了淀粉樣蛋白在啟動這一過程中發揮作用。纏結中的tau蛋白的特點是存在過量的磷酸分子，當研究小組探究阻斷tau生成的一些可能途徑時，他們發現抑制一種叫做GSK3β的酶的作用（已知GSK3β導致了人類神經元中的tau磷酸化），甚至可在存在大量β-淀粉樣蛋白和淀粉樣蛋白斑的情況下阻止tau聚集物和纏結形成。

　　Tanzi 說：“這一適用于其他神經退行性疾病的新系統，將會在速度、成本以及與疾病的生理相關性方面徹底改變藥物發現。在具有大腦斑塊沉積或纏結的小鼠中測試藥物，需花費一年多的時間，且成本高昂。有了我們的三維模型，現在我們無需使用動物，可在與阿爾茨海默氏癥患者大腦中發生的事件更加相關的系統中，在數月的時間內篩查成千上萬的藥物。”