PNAS:偶然突變的積累能減緩癌癥發展

　　一個典型的癌細胞基因組中分散著成千上萬的突變,有著數以百計的突變基因。然而,這些突變基因中只有一小部分被認為是癌癥的驅動子,負責癌癥特征的表現,例如不受控制的細胞生長。癌癥生物學家們很大程度上忽略了其他突變,因為他們相信那些突變對癌癥的進展發揮著微小的作用,甚至乎沒有作用。

　　但是由麻省理工學院(MIT)、哈佛大學、Broad研究所和布萊根婦女醫院的一項聯合研究首次表明,這些偶然突變(passenger mutations)不只是湊熱鬧而已。當它們積累到一定程度,就能減緩甚至停止癌癥的發展。

　　這一發現發表在本周的PNAS上,MIT物理和健康科學技術學院的Leonid Mirny副教授是這篇文章的資深作者。他說：我們的結果暗示,癌癥應該被視為一個漸進的過程,它的進程由驅動子推動細胞生長與偶然突變逐漸累積破壞癌癥之間的微妙平衡決定。

　　另外,研究者們認為,能夠使局面有利于偶然突變的藥物或許能為癌癥治療提供一種新的方法,即用癌癥本身的武器“突變”來擊敗它自己。盡管單個偶然突變的影響是微不足道的,“但是從總體上看,它們可以產生深遠的影響,”Mirny說,“如果一種藥物可以讓它們更有害點,每一個偶然突變的影響雖然很微小,但是集體的效應卻可以建立。”

　　權力斗爭

　　癌癥的發展可以持續數年甚至數十年,在這一過程中,細胞會逐漸積累必要的驅動突變。這些突變通常激活促進細胞生長的致癌基因,如Ras,或關閉通常抑制細胞增長的腫瘤抑制基因,如p53。

　　偶然突變是伴隨驅動子的突變而隨機產生的,它們通常被認為是良性的：在自然群體中,自然選擇清除了有害的突變。然而,Mirny和他的同事們懷疑,癌癥的進化過程可能是不同的,它們允許帶有極小有害效應的突變不斷積累。

　　為了驗證這一理論,研究人員創建了一個模擬癌癥增長的計算機模型,隨著癌癥的發展過程,細胞獲得了隨機突變。這些模擬跟蹤了數以百萬計的細胞,調查了每個細胞的分裂、突變和細胞死亡。

　　他們發現,在獲得驅動突變的較長周期內會出現許多偶然突變。當一個癌細胞獲得一個新的驅動突變時,這個細胞及其后代在接收整個基因組時,也會帶上那些初始細胞中的偶然突變。“否則這些突變不會蔓延到整個細胞群,”Mirny說,“他們基本上搭了驅動突變的便車。”

　　模擬研究發現：在癌癥發展中,這個過程會重復五到十次；每一次都有新一波的破壞性偶然突變積累。如果有足夠多的有害偶然突變,他們的累積效應就能減緩腫瘤的生長。腫瘤可能變成休眠狀態,甚至退化,但是如果獲得了新的驅動突變,細胞的增長又會再次啟動。這種增長模式與人類癌癥患者中常見的情況相吻合。

　　“癌癥可能并不是由一系列不可避免的事件的積累造成,而很可能是由驅動突變與偶然突變之間的微妙平衡形成的。”Mirny說：“藥物帶來的自然康復或病征緩解實際上可能由有害偶然突變的負載介導。”

　　當他們分析癌癥患者基因組中的偶然突變時,發現了與模型預測相同的結果——微小有害突變的大量積累。

　　扭轉局勢

　　利用計算機模擬,研究人員測試了增加有害突變來治療腫瘤的可能性。在他們最初的模擬中,每一個有害的偶然突變會使細胞的健康下降約0。1%,當這一比例增加到0。3%時,腫瘤就會因負載了這些自身突變而縮小。

　　Mirny說,當用藥物干擾已知的分子伴侶蛋白時,同樣的效果也可以在真實的腫瘤中被發現。蛋白質合成后需要被折疊成正確的形狀,而分子伴侶能夠幫助蛋白實現這一過程。在癌細胞中,分子伴侶幫助蛋白質折疊成正確的形狀,甚至當它們突變時也是如此,這有助于抑制有害突變的影響。

　　一些能夠抑制分子伴侶蛋白的潛在藥物現在已經被用于臨床上對癌癥的治療,盡管研究人員只是相信,它們的主要功能是抑制驅動突變,而不是增強偶然突變的影響。

　　在這一研究中,研究人員比較了負載相同驅動突變和不同偶然突變的相同癌細胞系,看誰長得更快。他們還將癌細胞系注射到了小鼠的體內,看看哪個是最有可能轉移。