2篇CancerDiscovery|復旦高強／樊嘉等團隊肝內膽管癌新突破

　　2022年7月19日，復旦大學高強，樊嘉及華大基因吳奎共同通訊在Cancer Discovery （IF=38）在線發表題為“Geospatial immune heterogeneity reflects the diverse tumor-immune interactions in intrahepatic cholangiocarcinoma ”的研究論文，該研究對來自 45 名 iCCA 患者的 207 個腫瘤區域進行了 WES、RNA-seq、TCR-seq 和多重免疫熒光檢測。超過一半的 iCCA 表現出免疫浸潤的腫瘤內異質性，并且 iCCA 被分為具有不同免疫基因組特征的稀疏、異質和高度浸潤的亞組。

　　稀疏浸潤的腫瘤表現出克隆新抗原的活躍拷貝數丟失，并且異質免疫浸潤在跨腫瘤亞區域的亞克隆進化中起重要作用。高度浸潤的腫瘤的特點是廣泛的免疫激活和跨腫瘤亞區的類似 TCR 庫，但與 T 細胞耗竭和普遍的抗原呈遞缺陷相抵消。值得注意的是，FGFR2 突變和融合與低突變負荷和減少免疫浸潤相關。總之，該研究工作塑造了動態的腫瘤-免疫相互作用，并開發了一個強大的分類系統，將 iCCA 患者分為具有不同預后的高免疫逃避組和低免疫逃避組。

　　另外，2021年12月21日，復旦大學高強，樊嘉及中國科學院上海巴斯德研究所張曉明多團隊合作在Cancer Discovery 在線發表題為“Spatiotemporal Immune Landscape of Colorectal Cancer Liver Metastasis at Single-Cell Level”的研究論文，該研究使用單細胞 RNA-seq 和空間轉錄組學對 97 個匹配的樣本進行了測序。 引人注目的是，轉移性微環境經歷了免疫抑制細胞（如 MRC1+ CCL18+ M2 樣巨噬細胞）的顯著空間重編程。該研究進一步開發了 scMetabolism，這是一種用于量化單細胞代謝的計算方法，并觀察到這些巨噬細胞具有增強的代謝活性。 有趣的是，新輔助化療可以阻斷這種狀態并恢復反應性患者的抗腫瘤免疫平衡，而無反應性患者則惡化為更具抑制性的狀態。 該研究工作描述了轉移的免疫進化，并揭示了腫瘤如何對新輔助化療做出反應。該研究結果強調了有效 NAC 治療對可切除 CRLM 患者的有利影響，并允許在選定的患者中進行數據驅動的新型治療組合設計，例如 NAC 加免疫治療。

　　肝內膽管癌 (iCCA) 是全球第二常見的原發性肝癌，發病率呈上升趨勢。iCCA 具有高侵襲性和術后頻繁復發的特點，是人類癌癥中死亡率最高的癌癥之一。盡管最近針對 IDH1 突變和 FGFR2 融合的新療法取得了進展，但 iCCA 在大多數情況下仍然無法治愈。

　　免疫檢查點抑制劑 (ICI) 徹底改變了癌癥患者的標準治療方法，但膽道癌的客觀緩解率僅為 3% 至 22%。一個主要挑戰是對 iCCA 中腫瘤-免疫相互作用的了解不足，這阻礙了對有效免疫治療的患者的識別。腫瘤-免疫相互作用是一個動態和連續的過程。浸潤的免疫細胞具有殺死惡性細胞的潛力，代表了塑造腫瘤進化的主要外部選擇壓力。通過多區域采樣衍生的癌細胞培養物說明了 iCCA 的時空基因組進化，與耐藥性有關，但忽略了免疫微環境。單細胞 RNA-seq 分析強調了癌細胞轉錄組多樣性對 iCCA 患者生存和治療反應的影響。

基因譜和相關臨床病理學特征的時間（圖源自Cancer Discovery ）

　　越來越多的研究揭示了腫瘤-免疫相互作用對許多其他癌癥的腫瘤進展、耐藥性和免疫耐受性的影響。同樣，最近的一項研究也表征了 IDH 突變 iCCA 患者的高腫瘤內異質性 (ITH) 和“冷”腫瘤微環境。深入探索 iCCA 中的這種關系可能有助于更精確地開發靶向治療和免疫治療。

　　在這里，該研究收集了來自 45 名未接受過治療的 iCCA 患者的 207 個腫瘤樣本，并進行了全外顯子組測序 (WES)、轉錄組測序、T 細胞受體測序 (TCR-seq) 和多重染色，以描繪 iCCA 的免疫基因組學格局。超過一半的 iCCA 表現出免疫浸潤的腫瘤內異質性，并且 iCCA 被分為具有不同免疫基因組特征的稀疏、異質和高度浸潤的亞組。

　　稀疏浸潤的腫瘤表現出克隆新抗原的活躍拷貝數丟失，并且異質免疫浸潤在跨腫瘤亞區域的亞克隆進化中起重要作用。高度浸潤的腫瘤的特點是廣泛的免疫激活和跨腫瘤亞區的類似 TCR 庫，但與 T 細胞耗竭和普遍的抗原呈遞缺陷相抵消。值得注意的是，FGFR2 突變和融合與低突變負荷和減少免疫浸潤相關。總之，該研究工作塑造了動態的腫瘤-免疫相互作用，并開發了一個強大的分類系統，將 iCCA 患者分為具有不同預后的高免疫逃避組和低免疫逃避組。