283個藥品藥品注冊證書撤銷，仿制藥正在倒逼原研藥撤市

　　仿制藥正在倒逼原研藥撤市。

　　5月24日，國家藥監局發布了一批藥品注冊證書撤銷的公告，涉及283個藥品，值得注意的是，其中包含了多家跨國藥企的重磅產品，艾伯維的明星雞尾酒療法奧比帕利、默沙東超四十億美金市場的降糖藥西格列汀片（25mg和50mg）以及楊森的普蘆卡必利片等。

　　通常意義上，注銷藥品證書相當于一個產品退出市場。關于奧比帕利是否意味著退出中國市場，E藥經理人第一時間得到了艾伯維的官方回應：新一代產品已在中國上市，奧比帕利的申請注銷是全球同步。

　　默沙東的西格列汀目前已有多款仿制藥上市，超過10家仿制藥正在審批；楊森的普蘆卡必利是第三批集采品種，楊森未中標并且隨后在多省已撤銷掛網。

　　01 艾伯維曾經的明星藥退出中國市場

　　在藥監局的公告中，本次艾伯維依申請注銷藥品批文的為兩款產品——奧比帕利片（每片含奧比他韋12.5mg,帕立瑞韋75mg和利托那韋50mg）和達塞布韋鈉片（250mg）。奧比帕利片聯合達塞布韋鈉片治療方案于2017年9月20日首次在中國獲批，2018年1月上市，作為一種全口服、無干擾素的治療方案，用于治療無肝硬化或伴代償期肝硬化的基因1型慢性丙肝，但遺憾的是，在2019年的醫保談判中失利。

　　2019年5月，艾伯維在中國又上市了新一代丙肝產品——格卡瑞韋哌侖他韋片，用于治療基因1、2、3、4、5或6型慢性丙型肝炎病毒感染的無肝硬化或代償期肝硬化成人患者。

　　格卡瑞韋哌侖他韋片是中國全新的泛基因型丙肝治療方案，對于初治、無肝硬化的所有主要基因型(基因1-6型)丙肝患者，病毒學治愈率高達99%以上，療程可短至8周。該產品的高療效與低副作用一度被認為是挑戰吉三代的有力產品。但根據醫保局規定，2019年的醫保談判藥品需要在2018年12月31日前獲批的產品才有資格參與評選，格卡瑞韋哌侖他韋片不在這次醫保談判范圍。這甚至直接導致了格卡瑞韋哌侖他韋片也無緣2020年醫保談判。

　　在2019年的醫保談判中，由于彼時進入談判的4家企業的6款產品本質上并非原研與仿制的關系，且均為丙肝藥物、療效相似，醫保局即采取同組競爭的方式“僅允許2個全療程費用最低的藥品進入目錄，且承諾2年內不再納入新的同類藥品”，最終，默沙東的艾爾巴韋格拉瑞韋片（NS3/4A抑制劑）、吉利德的來迪派韋索磷布韋片（NS5A/NS5B抑制劑）和索磷布韋維帕他韋片（NS5A/NS5B抑制劑）降價超過85%成功進入醫保目錄，且2年內不會有同類競品進入。也就是說2019年5月上市的格卡瑞韋哌侖他韋片或許要等到2021年的談判中才有機會進入醫保。

　　從公司戰略層面講，適應證相同、療效更高、副作用更低的新一代產品進入市場，上一代產品撤市也稀疏平常，“價格過低，丙肝患者市場逐漸萎縮，賽道競爭過于激烈”，一位業內專家指出。

　　事實上，國內丙肝藥市場競爭的激烈程度更為驚人。一方面是上市節奏十分緊密，公開資料顯示，從2017年BMS的阿舒瑞韋上市，到2020年歌禮的達維拉韋上市，短短四年，國內共上市了15款丙肝新藥，而目前已有4款產品進入醫保目錄；另一方面，丙肝市場實際上萎縮從未停止，丙肝是可被治愈的疾病始終是客觀事實。IQVIA統計，隨著治愈率提高，全球的丙肝藥物市場逐年下滑，各家的銷售業績也在2016年開始下滑，2018年全球丙肝藥市場規模約為166億美元，較2015年巔峰時期縮水超過40%。

　　進入醫保對于藥品的市場準入來說是重中之重，資本市場對此反應也十分明顯。2019年醫保談判結果消息傳出當天，歌禮制藥股價暴跌25%。

　　在2020年的醫保談判中，本土企業凱因科技的可洛派韋膠囊被納入2020版醫保目錄，適用范圍為經HCV基因分型檢測確診為基因1b型以外的慢性丙型肝炎患者。

　　在劑型方面，凱因科技的產品可洛派韋的規格劑型為膠囊，艾爾巴韋格拉瑞韋片、來迪派韋索磷布韋片和索磷布韋維帕他韋片是全口服、泛基因型、單一片劑。上述專家也指出，藥品的劑型對產品的市場競爭也會產生一定影響。

　　國內丙肝新藥市場已經是中外創新藥同臺競爭，而1年后，企業們將面臨的市場則是2019年談判承諾過期、丙肝治愈率更高，如此看來價格之戰或將更加激烈。

　　02 仿制藥倒逼原研撤市

　　本次藥監局的公告中還涉及了兩款大品種——默沙東的西格列汀片（25mg和50mg）和楊森的普蘆卡必利片。藥審中心官網顯示，默沙東的西格列汀片（100mg）未注銷批文。

　　而這兩款產品在國內目前的狀態十分相似，西格列汀片已有4款仿制藥獲批上市，普蘆卡必利片是第三批集采品種，原研藥未中標，三批集采后，楊森產品在多省撤銷掛網。

　　據悉，默沙東西格列汀片于2009年9月首次在中國獲批，用于治療2型糖尿病。西格列汀是全球第一個上市的口服二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4抑制劑），DPP-4抑制劑是一類2型糖尿病的治療藥物，由于其對體質量無影響、低血糖發生率低、可口服等顯著特點，在國內外臨床指南中逐步得到充分認可，治療地位不斷提升，市場份額逐年提升，全球占有率已接近糖尿病藥物市場的四分之一。

　　默沙東的原研藥于2006年獲FDA批準上市，2009年獲NMPA批準進入中國市場。西格列汀片是目前世界上銷售額最大的DPP-4產品，年銷售額曾達40億美元，接近其他列汀產品總和。

　　但隨著2020年2月，正大天晴首仿藥進入市場，石藥、東陽光的仿制藥也相繼獲批，默沙東原研藥市場大不如前，此前也有業內傳言，默沙東調整了西格列汀的中國銷售團隊。

　　公開資料顯示，目前市場上按照作用機制的不同，降糖藥可以分為雙胍類、胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）、胰島素促泌劑（磺脲類、格列奈類）、α-葡萄糖苷酶抑制劑（阿卡波糖、伏格列波糖）、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動劑和胰島素八類主要藥物。其中，DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動劑被稱為新型抗糖劑。

　　DPP-4抑制劑主要通過抑制DPP-4而減少GLP-1在體內的失活，使內源性GLP-1的水平升高，代表產品為列汀類產品；SGLT2抑制劑通過抑制腎臟腎小管重吸收，促進尿葡萄糖排泄，從而降低血糖，代表產品為列凈類產品；GLP-1受體激動劑是大分子藥，通過激動GLP-1受體而發揮降低血糖的作用，代表產品為那肽、魯肽類產品。

　　有分析報告顯示，2019年，新降糖機制藥物DPP-4抑制劑占比25.5%，保持平穩；SGLT-2抑制劑增長趨于平穩，目前來看無法沖擊DPP-4的市場地位；GLP-1受體激動劑占比16.2%，保持快速增長，是整個糖尿病市場擴容的重要推動力。

　　而值得注意的是，隨著國內第一款上市的GLP-1，諾和諾德的利拉魯肽進入醫保目錄，GLP-1激動劑市場迅速放量，2018年銷售額達5.3億元，同比增長76.7%，2019年利拉魯肽銷量進一步攀升，銷售額躍升至9.4億元，同比增長77.4%。諾和諾德財報顯示，利拉魯肽占據92.8%國內GLP-1市場。

　　而2020年的醫保談判中，長效抑制劑度拉糖肽、洛塞那肽以及兩款國產GLP-1和賽諾菲的利司那肽也都進入醫保目錄。多款療效各異、給藥方式各異的GLP-1產品同臺競爭，再加上有仿制藥上市的多款DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑，國內糖尿病市場競爭日趨白熱化。

　　諸如西格列汀片的市場情況，仿制藥上市，“新型”抑制劑不再“新”；大分子藥悉數也降幅超50%進入醫保，將資源給予更具競爭優勢的產品，調整、優化銷售團隊也不失為更可持續發展的企業戰略。