34歲北京小伙在Nature發文，致敬130年前巴甫洛夫方法

為什么有的人更積極，有的人更“喪”？

經歷相似的事情，為什么有的人更傾向于保存美好的回憶，有的人更容易保留糟糕的感受？

在最近發表于《自然》雜志的一篇論文中，科學家發現，只要一種小分子，就可以給我們的記憶打上“情緒鋼印”，決定你日后回憶起它，會感到快樂還是難過。

“更有趣的是，我們似乎可以操縱這個‘分子開關’，決定向大腦‘寫入’積極還是消極的記憶。”論文共同第一作者李浩說，“患有焦慮、抑郁或者創傷后應激障礙（PTSD）的人，總是更傾向于記住不好的感受，希望我們的發現能夠提供新的治療方案。”

這項工作由美國索爾克生物研究所研究員Kay Tye領銜，博士后李浩、Praneeth Namburi和Jacob Olson為論文共同第一作者。Broad研究所的張鋒教授、北京大學的李毓龍研究員也都參與了這項研究。

致敬經典巴甫洛夫方法

李浩和他即將加入的美國西北大學精神病學和行為科學系

今年34歲的李浩，是個北京出生長大的小伙子，像很多年輕人一樣，他喜歡踢球、攀巖、看動畫片和擼貓。

在山東大學獲得學士學位后，李浩前往美國深造。這篇論文是他在索爾克研究所Kay Tye實驗室做博士后時的研究工作。

目前，李浩已經拿到了美國西北大學的offer，預計在2023年就將開啟自己的獨立實驗室。他精心給自己未來的實驗室制作了網站，在研究目標這一頁寫道：“我們的目標是，了解神經肽如何在介導健康或疾病的過程中發揮作用。”

“幾乎一切生物行為的動機，都可以歸結為兩大類：尋求獎勵或者逃避懲罰。如果神經系統在動機的處理上出現了失調，就會導致焦慮、抑郁、成癮等問題。”李浩向《中國科學報》解釋。

早在19世紀90年代，著名的俄國生物學家巴甫洛夫就用一系列經典的條件反射實驗，展現了生物在面對“獎懲”時的生理反應。

他的實驗方法簡直家喻戶曉：讓狗看到食物，并且測量它的唾液分泌。之后，每次給食物，都同時提供一個響鈴的聲音。不久后，即使沒有食物，狗也會在鈴聲響起時，自動分泌唾液。

中國古代“望梅止渴”的故事，有些人聽到上課鈴響就開始“緊張”的癥狀，都跟條件反射有關。

在最新的這篇《自然》論文中，李浩等人也采用了經典的“巴甫洛夫條件反射實驗法”。在獎勵行為模型里，他們會先給小鼠聽一段音頻，然后給它們喝一點糖水；在懲罰行為模型里，則先給小鼠聽另一段音頻，然后對它們的足部做一次電擊。

像巴甫洛夫的狗一樣，小鼠很快就學到了，聽到一種聲音時，它們就能預測之后會出現好的還是不好的事情，同時做出相應反應。

接下來的實驗，就交給更加先進的現代生物學技術了。

張鋒團隊協助設計“基因魔剪”

研究人員發現，小鼠的大腦會根據獎勵或懲罰來調控一種小分子多肽——神經緊張素（neurotensin）的釋放。

在獎勵學習中，神經緊張素會加強釋放到杏仁核之底側核，促使這里的神經元對獎勵刺激產生反應，從而增強獎勵學習。

而在懲罰學習里，神經緊張素的釋放會被抑制，從而促使杏仁核之底側核對懲罰刺激產生反應，并且增強懲罰學習的效率。

為了進一步了解神經緊張素是怎樣工作的，他們運用“基因編輯魔剪”——CRISPR-Cas9系統，敲除了杏仁核特定神經元中編碼神經緊張素的基因。

被敲除基因后的小鼠，很難再把糖水的甜美和相應音頻聯系在一起，但它們對負面信息的反應變得更加強烈：當與足部電擊相關的聲音響起時，會更快地“嚇跑”或者“驚呆”。

這說明，大腦的默認狀態就是傾向于恐懼的，而神經緊張素的存在，能幫助打開與積極學習有關的神經元。

“從進化的角度來看，這是有道理的，因為它有助于人們避免潛在的危險情況。”Kay Tye說，“那些善于發現最糟糕情況的人，可能會對這個結果比較有共鳴。”

值得一提的是，Kay Tye曾和著名華人科學家張鋒在同一個實驗室工作。她在斯坦福大學Karl Deisseroth實驗室做博士后時，張鋒也在這里讀博士。

在這項研究中，張鋒團隊協助設計了實驗用的CRISPR系統——這也是CRISPR首次被用于分離特定的神經遞質功能。

想建立一個“快樂”的實驗室

Kay Tye（左）和李浩

在李浩看來，他開展博士后研究的實驗室有一種寬松愉悅的氛圍，而導師Kay Tye是一個“很有意思的人，特別特別活躍”。

2020年，美國高校的實驗室由于疫情封鎖了一段時間。剛剛解封時，大家還沒有完全進入狀態。眼見此情此景，Kay 驚呼“實驗室都要落灰了”，決定第一個來做實驗，給團隊做一個表率。

當時恰逢北京大學李毓龍團隊寄來了神經緊張素的探針，需要驗證一下這個探針是否有效。已經有7、8年沒有親自動手做實驗的Kay ，竟然一舉成功，沒有再做第二次。

“她特別特別得意，恨不得讓全世界都知道。”李浩笑著說。

此外，Kay也很擅長把研究工作描述得鮮活有趣，激發大家的工作熱情。

李浩希望，自己未來也能建立一個“確保所有實驗室成員茁壯成長，讓他們在健康和快樂中發展科學潛力，實現職業目標”的實驗室。

作為一名年輕的神經生物學研究者，李浩對“快樂”有自己獨特的理解：“同樣一件事情，有的大腦會把它處理成愉快的記憶，有的大腦會把它處理成難過的記憶。

因此，快樂或者不快樂都是相對而言的。認識到這一點，對很多事就會有一種平常心。”