4篇Nature，Science及Cell，北京大學姜長濤合作取得新的進展

　　最近，發現微生物氨基酸結合膽汁酸(MABAs)在人類樣品中普遍存在。然而，它們的生理意義仍不清楚。

　　2025年5月29日，北京大學姜長濤、龐艷莉、紀立農、山東大學孫金鵬、于曉共同通訊在Cell 在線發表題為“A microbial amino-acid-conjugated bile acid, tryptophan-cholic acid, improves glucose homeostasis via the orphan receptor MRGPRE”的研究論文，該研究確定色氨酸結合膽酸(Trp-CA)是二型糖尿病(T2D)患者最顯著降低的MABA，其豐度與臨床血糖標志物呈負相關。

　　進一步證明Trp-CA改善了糖尿病小鼠的葡萄糖耐量。在機制上，發現Trp-CA是孤兒G蛋白偶聯受體(GPCR) Mas相關G蛋白偶聯受體家族成員E (MRGPRE)的配體，并確定了兩者之間的結合方式。MRGPRE-Gs-cyclic AMP (cAMP)和MRGPRE-β-arrestin-1-aldolase A (ALDOA)信號通路都有助于Trp-CA的代謝益處。此外，還發現雙歧桿菌的細菌膽鹽水解酶/轉移酶負責Trp-CA的產生。總之，該發現為進一步研究MABAs鋪平了道路，并為T2D的治療提供了額外的治療靶點。

　　另外，2025年5月1日，北京大學基礎醫學院姜長濤教授、北京大學第三醫院喬杰院士、龐艷莉研究員、溫州醫科大學附屬第一醫院鄭明華教授以及北京大學基礎醫學院汪鍇研究員團隊合作在Science 在線發表題為“A symbiotic filamentous gut fungus ameliorates MASH via a secondary metabolite–CerS6–ceramide axis”的研究論文，該研究系統地分離和鑒定了腸道真菌，確定了嗅鐮刀菌（Fusarium foetens）是小鼠腸道共生絲狀真菌。在小鼠模型中，嗅鐮刀菌通過腸神經酰胺合成酶6 (CerS6) -神經酰胺軸逆轉MASH進展。此外，該研究發現FF-C1，一種來自嗅鐮刀菌的次級代謝物，作為一種CerS6抑制劑，對MASH的進展具有內源性保護作用。

　　2025年3月13日，山東大學孫金鵬、于曉、北京大學姜長濤、孔煒共同通訊在Science在線發表題為“Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis”的研究論文，該研究確定FPR2是一種特異性結合長鏈神經酰胺(C14-C20)的膜受體。該發現為FPR2介導的脂肪細胞產熱提供了結構基礎，并系統闡明了神經酰胺-FPR2信號軸調控脂肪產熱的作用機制，揭示了FPR2特異性識別神經酰胺的分子機制。

　　2025年3月6日，北京大學孔煒、姜長濤、山東大學孫金鵬、中日友好醫院鄭金剛共同通訊在Nature 在線發表題為“Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis”的研究論文，該研究表明CYSLTR2和P2RY6感知神經酰胺加重動脈粥樣硬化。總之，該研究提供了長鏈神經酰胺通過直接結合CYSLTR2和P2RY6受體啟動跨膜Gq和炎癥小體信號傳導的結構和分子機制，阻斷這些信號傳導可能為治療動脈粥樣硬化相關疾病提供新的治療潛力。

　　二型糖尿病(T2D)是一個日益增長的全球健康問題，經常與肥胖、脂肪肝疾病和心血管問題有關。腸道微生物群在宿主健康維護和疾病預防中發揮著關鍵作用。近年來，越來越多的證據表明，腸道微生物群及其代謝物，特別是膽汁酸，顯著影響宿主葡萄糖體內平衡，并在葡萄糖和能量代謝中充當關鍵的信號分子。

　　盡管許多研究報告了某些膽汁酸及其類似物改善宿主代謝，但治療中出現的不良事件仍然阻礙了膽汁酸相關藥物的臨床應用，特別是瘙癢(即持續瘙癢)的發生。與傳統膽汁酸相比，新發現的膽汁酸類型是一種未開發的資源，具有克服膽汁酸缺乏的巨大潛力。值得注意的是，氨基酸結合的膽汁酸，其中最常見的是甘氨酸或牛磺酸結合物，是由肝臟中的膽汁酸輔酶a:氨基酸N-酰基轉移酶(BAAT)合成的。然而，最近的研究表明，腸道微生物可以將膽汁酸與各種其他氨基酸結合，產生微生物氨基酸結合的膽汁酸(MABAs)。隨后， 通過使用特殊的采樣膠囊或反向代謝組學方法，幾乎所有單克隆抗體在人類腸腔和糞便中的存在都得到了證實。盡管膽汁酸的細菌再結合形成了宿主膽汁酸庫，但尚不清楚這些膽汁酸是否具有重要的正常或病理生理作用。 之前充分研究的膽汁酸主要通過激活兩種受體在宿主葡萄糖體內平衡中發揮作用:法尼類X受體(FXR)和Takeda G-偶聯蛋白受體5(TGR5)。但尚不清楚膽汁酸(包括MABAs)是否激活參與調節葡萄糖體內平衡的其他受體。

機理模式圖（圖源自Cell）

　　G蛋白偶聯受體(GPCR)是重要的藥理學靶標，包括用于治療T2D。然而，許多GPCR仍然是孤立的，因為其內源性配體尚未被識別，因此此類配體的識別有可能為生理學以及進一步的藥物開發提供關鍵的見解。在這里，研究人員確定了孤兒GPCR，Mas相關的G蛋白偶聯受體家族成員E (MRGPRE)，作為以前未知的膽汁酸受體。MRGPRE屬于瘙癢受體家族，但目前尚未報道其激活瘙癢。迄今為止，其生理功能仍不清楚。

　　在這項研究中，研究人員使用非靶向代謝組學來探索新發現的單克隆抗體是否與臨床血糖標志物相關。研究發現，與健康對照組相比，T2D患者的色氨酸結合膽酸(Trp-CA)水平顯著降低。隨后表明Trp-CA改善了高脂飲食(HFD)喂養的小鼠的葡萄糖耐量，而不依賴于經典的膽汁酸受體。篩選了腸道中表達最高的GPCRs，發現孤兒受體MRGPRE是Trp-CA的受體。總之，該研究揭示了Trp-CA的微生物生產和MRGPRE的藥物開發是治療T2D的潛在治療策略。

　　參考信息：

　　https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00560-4