523大會戰瞄準抗瘧新藥，神藥青蒿素原本為越戰而生

　　隨著屠呦呦獲得諾貝爾獎，使得青蒿素的榮譽應該歸屬于誰的爭議再次沉渣泛起，這些爭論其實都已經是陳芝麻爛谷子了，其實當年早有爭論。無論是互聯網還是一些個人回憶，都使得青蒿素的研發變得前后矛盾，撲朔迷離。即使是根據曾經的523大會戰辦公室主任張劍方等人的回憶錄和官方報告，青蒿素的研發歷程依然存在很多疑點。

　　讓我們嘗試著復盤在523大會戰指導下的青蒿素研發過程，顯然，在這場大會戰中，屠呦呦并不是整個研發項目的主導者，而是一位參與者。因為，當時523任務是在一個特殊歷史條件下，由全國60多個科研單位、500多名科研人員參與的項目，除了屠呦呦之外，其他科學家的貢獻不可說不重要。

　　而在文革的歷史洪流中，青蒿素能夠研發成功，其實也有很大的偶然性。說起青蒿素研發就要從523大會戰說起。所謂523科研大會戰，根本的目標就是為了研發出特效的抗瘧疾藥物，當時，抗美援越戰爭鏖戰正酣，越南處處都山高林密，瘴氣毒泉。大自然帶來了最可怕的熱帶疾病瘧疾。作為一種可怕傳染病，軍隊視其為最大的敵人，都對此病由高度的重視。

　　然而，1960年代開始，瘧原蟲對氯喹產生了抗藥性，給廣大瘧區人群造成極大威脅，也是軍隊大幅減員的重要原因之一。在越南戰爭期間，美軍因瘧疾減員超過80萬人，但實際數字遠高于此。據說美軍非作戰性減員比作戰性減員高出4-5倍之多。當然，在北越作戰的中、蘇、北越軍隊，同樣遭受著類似的痛苦，當時，在周恩來總理的主持下，出于備戰的需要，制定了研發抗瘧新藥的計劃。

　　1967年5月23日，國家科學技術委員會和中國人民解放軍總后勤部在北京召開了第一次“瘧疾防治藥物研究工作協作會議”。這次會議是由國務院批準召開的一次軍民大協作戰備科研工作會議，后來稱之為523任務。從這一年開始，直到1981年，國務院才宣布523任務結束，直到WHO參與進來，我國的青蒿素藥物才從神秘走向公開。而有關青蒿素的功過是非，都要從523大會戰開始談起。

　　青蒿素并非A計劃，高郵經驗讓它脫穎而出

　　我國研發抗瘧藥也并非是從中藥中尋找靈感，也是在化學藥上下來很多功夫。不過在這場科研大會戰中，也有很多中藥的科學家參與了進來，其實民間關于治療瘧疾的偏方很多，其實，根據古代各類的記載，除了青蒿素外，常山乙堿、鷹爪甲素、仙鶴草酚、暗羅素等從植物直接提起的有效成分都有抗瘧作用。

　　正在專家們一籌莫展時，日后被認為有很突出貢獻的單位——江蘇省高郵縣衛生局為青蒿素在研發初期成為A計劃提供了靈感，其實，在江蘇高郵地區，早就有用青蒿治療瘧疾的傳統。該縣龍奔公社焦山大隊原來瘧疾發病率較高，1969年用青蒿大搞群防群治迅速改變了面貌。1969—1972年期間用青蒿治療觀察184個瘧疾病人，有效率在80%以上。一句順口溜“得了瘧疾不用焦，服用紅糖加青蒿”在當地廣為流傳。顯然，低溫使用青蒿治療瘧疾，不僅僅古代煉金術師在《備急肘后方》中的記載，而有了廣泛的應用。

　　在此期間，國家衛生部要求屬下中醫研究院兩次去高郵縣訪問調查，肯定了青蒿治療瘧疾的療效，為青蒿和青蒿素的發掘提高提供了重要的資料。

　　1970年北京地區523領導小組討論決定由軍事醫學科學院和北京中藥所合作派研究人員顧國明和該所的余亞綱、屠呦呦等人一起，大量查閱和收集了古今醫藥書刊資料，從中挑選了出現頻率較高的抗瘧中草藥或方劑經實驗室水煎、醇提送軍事醫學科學院鼠瘧篩選了近百個藥方。其中青蒿提取物有一定的抗瘧作用。1972年3月，全國523辦公室在南京中草藥專業組會議上，來自北京中藥所的代表屠呦呦第一次在這場大戲中登場，報告了青蒿對鼠瘧原蟲近期抑制率可達100%的實驗結果。

　　青蒿粗提物的效果受到523辦公室和專業組的重視。會議要求北京中藥所抓緊時間，對青蒿的提取方法、藥效、安全性做進一步實驗研究在肯定臨床療效的同時，加快開展有效成分或單體的分離提取工作。

　　尋找合適青蒿品種，云南、山東立功

　　外界質疑屠呦呦和她所代表的北京中藥所所做的貢獻，其中最有利的證據就是，由北京開發的青蒿提取物——“青蒿素Ⅱ”，在瘧疾肆虐的海南省開展臨床試驗，但是，很快就發現，這種提取物存在較明顯心臟毒副作用，帶去可治療14個病例的“青蒿素Ⅱ”只試用了8例，便中止了臨床觀察。

　　在屠呦呦團隊遭遇困難時，其他參加大會戰的單位，紛紛獻計獻策，例如參加南京523中草藥專業會議的山東省寄生蟲病研究所代表回山東后，借鑒北京中藥所的經驗，采用本省黃花蒿的提取物進行鼠瘧試驗，于1972年10月21日在向全國523辦公室作了書面報告。山東省寄生蟲病研究所的實驗結果中指出，黃花蒿的提取物抗鼠瘧的結果與中醫研究院青蒿提取物的實驗報告一致。

　　來自云南的科學家羅澤淵，采取當地的苦蒿，在實驗室用石油醚、乙醚、醋酸乙酯、甲醇4種有機溶劑提取實驗，于同年4月用乙醚提取物分離直接得到有效單體。1973年10月他們已完成了黃蒿素的藥理和毒性的初步研究，經大、小動物的毒性試驗均未發現對動物的心、肝、腎臟有明顯的損害。云南省藥物所還初步確證了酉陽地區為優質黃花蒿的產地，為后來青蒿素研究工作，提供了優質黃花蒿藥源。青蒿素的提取，也絕對不是個人的貢獻，當時，云南省藥物所的研究人員在早期對黃蒿素提取工藝的研究也有創新。

　　1974年2月28日，“青蒿素的研究專題座談會”在北京中藥所舉行。順利把云南和山東的經驗得以分享，廣東地區523辦公室負責人把廣州中醫學院李國橋研究組1975年1月底結束云南現場試驗回到廣州后寫出的《黃蒿素治療瘧疾18例小結》帶到會議作匯報。這次匯報使得之前523辦公室領導對于青蒿素行不行的問題，有了答案。青蒿素已經作為中藥部分研發的首選藥物，下一階段就要把青蒿素測定出化學結構，并按照藥理學進行化學結構改變，為下一步制定劑型做好準備。

　　從實驗室到生產線，上海貢獻最大

　　為了使得青蒿素盡快成藥，523辦公室召開了成都會議，成都會議確定了對青蒿研究的主要任務——“青蒿簡易制劑的研究盡快肯定一兩種劑型；以便提供就地取材、簡易制藥、使用方便、價格低廉的抗瘧藥推廣使用；青蒿素的研究主要是解決提高療效、降低復燃率、改進生產工藝的問題同時從資源調查、提取方法、藥理毒理、改進劑型、藥物體內代謝、化學結構測定、化學結構改造等全面深入系統展開研究”。

　　經全國523辦公室的安排，山東、云南兩地都為化學結構測定提供了一些純度較高的青蒿素結晶。青蒿素化學結構的測定以中國科學院上海有機化學研究所為主，北京中藥所人員參加，又和中國科學院生物物理研究所合作完成的。

　　1976年，當獲悉南斯拉夫一位植物化學家也正在分離蒿屬植物的類似物質，從各方面得到的信息分析，以為與我們正在研究的青蒿素相同。我國當時尚沒有ZL和知識產權保護法規。為了趕在國外發表的前面表明青蒿素為中國人的發明，由中醫研究院請示，經衛生部批準于1977年在《科學通報》以“青蒿素結構研究協作組”的名義，發表了青蒿素這一新的化學結構。1978年5月，又以“青蒿素結構研究協作組”和中國科學院生物物理研究所名義，發表了青蒿素結晶立體絕對構型的論文。1979年第二篇青蒿素化學結構的論文，以北京中藥所和上海有機化學研究所科研人員署名發表于《化學學報》。

　　后記：榮譽該歸誰？

　　關于青蒿素的榮譽歸屬方面引發了的最大爭議主要集中在，從整個研發過程中，屠呦呦并不是研發的主導者，也不是化合物的發現者，也不是在瘧疾疾病的病理學研究中取得了突破，甚而一些偏激者認為，屠呦呦的貢獻被集體主義淹沒了。當時，國內對于青蒿素給予的榮譽很高，針對有突出貢獻的個人也給與了表彰。所以說，當時一致的觀點，這次大會戰，很多單位的貢獻都很大，屠呦呦是跟他們并列的貢獻者，但是自從屠呦呦獲得拉斯克大獎開始，局面發生了變化，使得各界為此爭論不已。盡管如此，當年參加過大會戰的科學家們，包括屠呦呦都認為，這是中國科學家的集體榮譽。

　　畢竟，時至今日，其他國家的科學家都沒有開發出優于青蒿素的抗瘧藥。青蒿素不僅高效和速效，而且低毒，尤其是至今未誘導瘧原蟲產生抗藥性，稱得上是歷史上最好的抗瘧藥。