ASCO：TDM1攜手帕妥珠單抗再傳佳訊

　　早期乳腺癌的治療目標是治愈。2019 St. Gallen共識指出，對于臨床分期II-III期的HER2陽性乳腺癌患者，無論其是否適合接受乳腺腫瘤切除術，均應將新輔助治療作為首選的初始治療。并且，對于II期（淋巴結陽性）或III期HER2陽性乳腺癌患者，帕妥珠單抗（P）聯合曲妥珠單抗（H）及化療作為首選的新輔助治療方案也獲得2019 St. Gallen 90%與會專家的認可[1]。

　　KRISTINE是一項在HER2陽性患者中探索無傳統標準化療藥物的新輔助治療方案T-DM1+帕妥珠單抗（P）vs. 帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療（TCHP）的III期研究。此前發布的結果顯示，T-DM1+P組的pCR（主要終點，病理學完全緩解ypT0/is,ypN0）率較低[2]。

　　此次ASCO會議帶來KRISTINE研究的長期隨訪數據[3]。兩組在6周期新輔助治療結束后分別繼以12個周期T-DM1+P或PH輔助治療（T-DM1+P組允許聯合輔助化療）。該研究的次要終點包括EFS（無事件生存，術前及術后）、iDFS（無浸潤性疾病生存，術后）、OS（總生存）及安全性。

　　經過為期37個月的隨訪，結果顯示，TCHP組的EFS更好，94.2% vs 85.3% (HR = 2.61 [95% CI: 1.36– 4.98])，這主要歸因于T-DM1+P組的術前局部進展發生率更高（6.7% vs 0）；兩組的iDFS事件數相似（5.0% vs. 4.9%），無論接受何種治療，pCR患者預后更好（HR = 0.24 [95% CI: 0.09– 0.60]）；相對于non-pCR患者，兩組pCR患者的3年iDFS均達到較高水平（96.7%和97.5%）。

圖1. EFS 結果

圖2. 根據pCR狀況的iDFS結果

　　安全性方面：TCHP治療組有5例(2.3%)死亡，T-DM1+P組有6例(2.7%)。TCHP治療組的≥3級AEs更多，但T-DM1+P組因AEs 導致治療中斷的發生率較高。

　　這項分析結果支持了pCR可以作為乳腺癌患者長期生存預后的替代指標。研究表明，PH雙靶目前仍為HER2陽性乳腺癌新輔助治療的標準方案；對于該人群，接受PH雙靶新輔助治療后獲得pCR、繼以PH雙靶輔助治療至滿1年（共18個周期）后的3年iDFS可達97.5%，這也為PH雙靶新輔助+術后輔助治療的生存獲益提供了進一步的證據支持。

　　新輔助治療的療效可為后續的輔助治療方案提供決策依據[4]：

　　i.對于新輔助治療后獲得pCR的患者，術后的輔助治療延續新輔助方案以進一步獲得生存獲益[4]， 這在上述KRISTINE研究長期隨訪數據中也得到了證實。

　　事實上，此前的APHINITY研究已顯示PH雙靶用于高復發風險人群術后輔助治療相較于曲妥珠單抗聯合化療的獲益：進一步降低淋巴結陽性或激素受體陰性人群的疾病復發或死亡風險[5]。PH雙靶方案因此迅速成為各大國際指南對高復發風險乳腺癌人群輔助治療的一致推薦[6-9]。

　　本屆ASCO發布了APHINITY受試者的全面基因組及免疫標記物分析結果[10]。研究者分析了4805例隨機化患者的腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）水平，采用巢式病例對照設計對1023例患者樣本進行了DNA和RNA測序。

　　結果顯示，PI3K/PTEN/AKT突變、MYC或ZNF703擴增均提示預后不佳，TOP2A擴增則提示更好的預后，且與是否使用蒽環類藥物無關。免疫相關基因IFNG, PD-L1, CXCL9和TILs的高表達，也提示更好的預后。下表顯示部分標記物可預測患者接受PH雙靶治療（vs.曲妥珠單抗聯合化療）獲益的風險比（HR）。PAM50亞型不能預測獲益。

　　此項生物標記物分析顯示，某些免疫標記物及HER2的高水平表達似乎與更好的預后以及更佳的PH 雙靶輔助治療獲益相關。這提示，除了臨床相關復發風險（如淋巴結陽性）以外，或可通過基因學檢查篩選出能從PH雙靶抗HER2升階輔助治療中獲益的患者。

　　ii. 對于新輔助治療后未獲得pCR、乳腺或淋巴結仍有殘余腫瘤細胞的患者，則需考慮調整治療方案[4]。

　　KATHERINE研究業已證實，對于接受抗HER2聯合化療（曲妥珠單抗、紫杉類±蒽環類）新輔助治療后存在殘余浸潤性病變（乳腺和/或腋下淋巴結）的患者，與曲妥珠單抗輔助治療相比，術后接受T-DM1輔助治療可帶來顯著獲益，隨訪3年時復發風險降低50%，且各亞組顯示較為一致的臨床獲益[11]。

　　2019 v1NCCN 乳腺癌指南據此將T-DM1作為新輔助治療后有殘余病變患者的I類推薦[12]，T-DM1也成為2019 St.Gallen會議中全球專家對新輔助治療后殘余病變輔助治療首選的共識[1]。

　　2019ASCO公布了KATHERINE研究的患者報告結局（PROs）[13]。研究者分別在患者篩選階段、治療的第5和11個周期的第1天以及完成研究藥物治療后30天內、隨訪6個月和12個月時完成了EORTC生活質量問卷QLQ-C30和QLQ-BR23。

　　結果顯示，T-DM1組與曲妥珠單抗組患者研究期間的QLQ-C30 和 QLQ-BR23功能和癥狀量表的平均分相似。兩治療組患者平均分的自基線變化均無顯著臨床差異（≥10分），包括與T-DM1組AEs相似的癥狀（如疲勞）。盡管T-DM1組有更多的患者在≥1次評估時報告了一些癥狀（如角色功能、食欲不振、便秘等）具有臨床意義的惡化/加劇，但兩治療組任何一次評估時報告具有臨床意義功能變化的患者比例是相似的。兩組基線時的總體健康狀況和功能在整個治療期間均得到了維持。

　　圖3. 軀體功能和總體健康狀況（GHS）自基線的變化

　　盡管此前KATHERINE研究報道了T-DM1組相較于曲妥珠單抗組更多的不良反應事件[11]，這項PROs分析提示T-DM1組患者的生活質量狀況與曲妥珠單抗組是相似的，進一步支持了T-DM1在新輔助后non-pCR人群中強化輔助治療的應用。

　　繼抗HER2治療里程碑式藥物曲妥珠單抗之后，帕妥珠單抗及T-DM1相繼在HER2陽性高危人群的新輔助及輔助治療中顯示了卓越的生存獲益，并確立了相應的治療地位。

　　在HER2陽性患者中，PH雙靶聯合化療為標準的新輔助治療方案；對于pCR患者，術后應繼以PH雙靶的輔助方案、并完成18周期的治療，這帶來更好的生存獲益；對于新輔助治療后存在殘存病灶的患者，應當予以T-DM1輔助治療，可顯著降低復發風險。