G-蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor，GPCR）是細胞表面受體家族中最大的一類，調控著人體各種生命活動且與疾病密切相關，有超過30%的藥物作用于GPCR。而B類GPCRs是一類重要的多肽激素受體，包括胰高血糖素受體（GCGR）、胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）、葡萄糖依賴性胰島素釋放多肽受體（GIPR）和甲狀旁腺激素受體1（PTH1R）等在內的共15個激素受體。它們主要通過調節多肽類激素的信號傳導來調控多種生理功能，包括血糖調節、骨代謝、胃腸道功能、神經調節和生長調節等，并涉及許多疾病的發病機制，如糖尿病、骨質疏松癥和癌癥等，因此，B類GPCRs成為治療肥胖、糖尿病和骨質疏松癥、抑郁、心血管疾病、癌癥等多種疾病的重要藥物靶點。然而，由于B類GPCRs的復雜結構和信號傳遞機制，針對這些受體的藥物開發尤其是小分子激動劑藥物一直面臨挑戰。雖然一些針對B類GPCRs的多肽藥物已上市，包括用于治療2型糖尿病藥物GLP-1類似物以及骨質疏松癥藥物PTH和PTHrP類似物等，但這類多肽類藥物需要皮下注射，使用不便、費用昂貴，且伴有頭痛、惡心等副作用。
與注射肽類藥物不同，小分子藥物可以開發成片劑，具有更好的藥物特性，因此小分子激動劑藥物研發在近年來備受關注。然而，針對B類GPCRs的小分子激動劑藥物臨床應用卻一直沒有突破。在這種背景下，中國科學院上海藥物研究所徐華強/趙麗華研究團隊系統地開展B類GPCRs的結構解析和分子機制研究，過去十多年在B類GPCRs激動劑作用機制研究領域取得了一系列突破性進展。
7月31日，該團隊在B類GPCRs小分子激動劑激活作用機制方面取得突破性進展。相關研究成果以Conserved class B GPCR activation by a biased intracellular agonist為題，以“快速通道”方式，發表在《自然》（Nature）上。該研究發現了B類GPCRs的新型小分子激動劑結合口袋。由于該結合口袋在B類GPCRs中具有較高的保守性，且能夠激活多種受體，為研發針對該口袋的小分子激動劑提供了新的可能性。因此，該藥物口袋的發現為治療糖尿病、肥胖、骨質疏松和其他涉及B類GPCRs的疾病的藥物研發提供了新的方向和途徑，為開發更具選擇性和有效性的藥物打開了新的視野。這種藥物口袋的發現可為未來的新藥研發奠定重要的基礎、提供潛在的機會（圖1）。
該團隊利用冷凍電鏡技術，獲得了B類GPCRs中最重要的成員之一PTH1R與小分子激動劑PCO371的高分辨率結構，通過結構分析和功能實驗發現B類GPCRs存在類似PCO371結合的保守的小分子結合口袋，揭示了PCO371的新型的結合模式，并發現了PCO37具有G蛋白信號通路偏向性激活作用，為B類GPCR的小分子藥物設計和開發提供了新的見解和新的途徑。針對這個保守的口袋進行藥物研發，有可能開發出比當前治療方法更具選擇性且副作用更少的藥物。該研究發現的新型小分子激動劑結合口袋，揭示了B類GPCRs激活的獨特機制，為創新療法鋪平了道路。該工作展示了對B類GPCRs的開創性研究及其作為藥物靶點的潛力。
具體地說，PCO371結合在PTH1R與Gs蛋白的胞內界面上，與以前報道的所有GPCR中配體的結合位點完全不同。PCO371作為偏向激動劑，優先通過G蛋白觸發信號傳遞，而非通過阻遏蛋白arrestin。這種偏向性激動劑有助于減少阻遏蛋白arrestin信號通路引起的副作用，提高藥物的安全性和有效性（圖2）。
此外，該團隊通過結構分析和受體氨基酸序列比對發現，構成PCO371結合口袋的氨基酸殘基在B類GPCRs中具有較高的保守性，使得PCO371能夠激活B類GPCR中的8種受體，并通過1個或2個點突變就可以使其他受體對PCO371產生反應（圖3）。這揭示了B類GPCRs小分子激動劑的獨特結合位點；這個保守的結合口袋為開發新的治療糖尿病、肥胖、骨質疏松和其他涉及B類GPCRs的疾病的口服藥物提供了機會，為針對2型糖尿病、肥胖癥和骨質疏松癥等疾病的不同類型B類GPCR小分子激動劑藥物的設計和開發提供了新的思路和方法。
本研究冷凍電鏡數據在上海藥物所高峰電鏡中心收集。研究工作得到國家自然科學基金委員會、國家重點研發計劃、上海市科學技術委員會、中國科學院青年創新促進會、中國科學院戰略性先導科技專項（B類）和原創新藥研究重點實驗室等的支持。