B細胞發現50周年紀念早期研究歷史概述

　　今年距B細胞被鑒定為一種獨立的細胞類型已經有50周年。作為紀念，美國佐治亞州亞特蘭大市emory大學醫學院的Max D. Cooper教授在Nature review immunology雜志發表了一篇文章總結了B細胞早些年的研究歷史，本文簡要摘取文章的重點進行介紹。

　　人們首次發現B細胞的存在要追溯至1890年，Emil von Behring與Shibasaburo Kitasato發現血液中國存在抵抗白喉與破傷風的"抗毒素"。Paul Ehrlich預言這些"抗毒素"是由一類表達前抗體受體的細胞產生的。他認為細胞表面表達多種不同類型的受體，這些受體經過特定的抗原刺激后，特定的受體類型會大量增殖，最終產生大量的與抗原互補的抗體物質。

　　而人們對抗體的物理本質的認識到1930年才開始深入。當時由Arne Tiselius發明的電泳技術幫助科學家們認識到抗體的本質是一類γ球蛋白。之后到1948年，人們通過免疫熒光成像的方式發現了漿細胞產生抗體的現象。

　　經過一系列對多個物種的研究，在1965年，科學家們最終發現了兩類免疫系統的重要細胞類型：B細胞與T細胞。（其中Cooper博士做出了非常重要的貢獻。相關文章： Delineation of the Thymic and Bursal Lymphoid Systems in the Chicken）

　　細胞免疫與體液免疫

　　上個世紀40年代，發現了人體血型特征以及抗體的半抗原特異性的Merrill Chase與Karl

　　Landsteiner通過過繼轉移實驗發現：豚鼠對于結核菌素以及簡單化學物質的超敏反應可以通過感染者的腹膜滲出液中的活細胞向未感染著傳遞，而死細胞或單純的體液則不可以。這項研究說明獲得性免疫反應可以被分成體液免疫與細胞免疫兩種類型。然而抗體在細胞行免疫反應中的作用則在后續的若干年內不斷受到爭議。在臨床方面，Ogden Bruton于1952年報道了一例γ球蛋白缺失的男孩產生免疫缺陷癥狀的病例，Robert Good與Richard則于1955年報道了一類生發中心缺失以及漿細胞產生受阻的病例，而在這些患者中細胞免疫的能力并沒有收到影響。進一步的基礎性研究也在當時得到了發展，許多文章都或多或少揭示了體液免疫與細胞免疫共同存在的事實。然而由于研究體系不夠系統，這些發現并沒有被當時的科學界接納。

　　抗體結構與多樣性的鑒定

　　Gerald Edelman's 與 Rodney Porter's于50年代末鑒定出了抗體的4鏈結構。兩條重鏈與兩條輕鏈對稱排列，由二硫鍵彼此連接。縱向來看，抗體又可以分為可變區（Fab）與保守區（Fc）。同時，Frank Macfarlane Burnet提出了著名的"克隆選擇學說"，經過許多年的不斷修飾與完善，成為了免疫學領域的奠基性假說。而后續的研究對抗體多樣性的來源提供了生物學的基礎。

　　胸腺與免疫系統發育

　　1960年左右，科學家們發現了胸腺對免疫系統發育的意義。Jacques Miller首先將剛出生的小鼠胸腺摘除，發現小鼠早期發育正常，但逐漸免疫系統受到破壞，出現各類感染與非感染類疾病。后續的研究均證實了胸腺的切除破壞了機體的體液免疫與細胞免疫。但由于當時T，B細胞體系還未建立，因此科學家們將胸腺認為是漿細胞成熟化的重要器官。即經過胸腺的培養，漿細胞由未成熟變為成熟狀態最終成為可以分泌抗體的細胞。

　　雙細胞體系還是單細胞體系？

　　但是以上模型解釋不了當時的很多實驗結果。Alexander Szenberg與Noel Warner提出禽類法氏囊與胸腺具有不同的功能的假說。他們認為胸腺主要影響移植排斥反應，法氏囊影響抗體的產生與延遲超敏反應，骨髓影響宿主與移植物的相互作用。但這一假說仍不夠準確。

　　在前人的工作基礎上，Cooper博士希望對這一問題做系統性地研究。他們以雞為研究對象，結合了胸腺摘除技術，法氏囊摘除技術以及輻射技術分別研究了各器官的功能。結果顯示，同時經過輻照與胸腺摘除的雞與剛出生即摘除胸腺的小鼠表型相似，淋巴細胞數量減少并且伴隨嚴重的細胞免疫缺陷與體液免疫缺陷；而同時經過輻照與法氏囊摘除的雞表型則明顯不同，它們沒有生發中心與漿細胞，抗體產生量大幅減少，但總淋巴細胞數量豐富且細胞免疫完好。Cooper博士的實驗完美地證明了法氏囊與胸腺不同的生理功能，并在此基礎上，最終鑒定出了T,B兩種不同的免疫細胞類型。

　　之后， Cooper博士還在文中簡要介紹了B細胞的分化，抗體的產生等研究歷史，再此不做贅述。