說到CAR-T免疫療法，就不得不提一位CAR-T代言人——Carl June。
研究CAR-T療法的人那么多，為什么他會被稱為CAR-T代言人呢？別急，聽我給你們娓娓道來。
Carl June原先從事艾滋病的研究，因為HIV病毒主要感染T細胞，所以對于T細胞的研究非常深入，也取得了不少成果。
2001年，他的夫人因為卵巢癌去世了，他才開始轉行搞癌癥研究，化悲傷為動力一心一意埋頭苦干，終于在眾多競爭對手中脫穎而出。他們做出來的針對B淋巴細胞以CD19為靶點，用4-1BB做共刺激結構域的第二代CAR-Ｔ，獲得FDA批準成為全世界第一個上市CAR-Ｔ產品：Kymriah。
也正是這個CAR-T療法讓6歲的Emily擊敗了急性淋巴白血病，如今已快樂地進入了青春期。
但Carl June并沒有因為這個成就而止步不前，仍一心撲在CAR-T研究上呢！最近，這位老兄發現減少離體培養的時間能夠限制T細胞分化，并能增強CAR-T細胞療法的抗腫瘤效應。他的這一研究發表在《Cancer Immunology Research》上。
縮短離體培養時間
提高CAR-T抗腫瘤效應
目前，大多數T細胞工程化方案通常是將T細胞離體擴增9-14天來獲得足夠數目的細胞輸入人體，但是培養時間過長可能會導致T細胞分化。
Carl June等人認為T細胞分化會降低CAR-T細胞的抗癌活性，也就是說培養時間太長會影響CAR-T細胞的活性。
為了驗證這一想法，他們分別將培養了3天、5天和9天的CAR-T細胞取出，觀察T細胞的分化情況及效應子的功能。結果發現，早期（第3天或第5天）取出的CAR-T細胞表現出較少的分化及較強的效應子功能。
這是不是意味著培養時間較短的CAR-T細胞的抗癌效果更強呢？
他們構建了急性淋巴細胞白血病小鼠模型，對小鼠回輸了第3天、第5天及第9天的CAR-T細胞，觀察小鼠體內的抗腫瘤效應。結果也如他們所預測的那樣，與第9天的相比，第3天和第5天的CAR-T細胞顯示了更優異的腫瘤控制效果。
此外，當輸入的CAR-T細胞劑量比原先低6倍時，第3天和第5天的CAR-T細胞仍能表現出優秀的抗腫瘤效應，這些都表明了培養3天或5天的CAR-T細胞可產生更有效和持久的抗腫瘤效應。
種種現象表明，CAR-T細胞培養時間過長與CAR-T細胞的抗腫瘤效應呈現負相關的狀態。該團隊還證實了，減少離體培養時間既簡單又更具有成本效益，這對于該技術的臨床廣泛應用是很重要的。
離體培養CAR-T的局限性
但是，Carl June的這項研究僅在急性淋巴細胞白血病小鼠中進行了驗證，并未在患者中進行臨床研究。與患者相比，患癌小鼠所需的CAR-T細胞量可以說是九牛一毛。
除此之外，實體瘤由于腫瘤微環境等影響比血液瘤更為復雜，所需的CAR-T細胞也更多。而離體培養3天所得的CAR-T細胞數量較少，這對于實體瘤所需注入的CAR-T細胞數量可以說是杯水車薪。
當然，我們需要縮短制備CAR-T細胞的時間，因為對于患者來說，時間就是生命。那么，除了縮短培養時間以外，是不是可以縮短體外改造CAR-T細胞的時間？
電穿孔技術
事實證明，這個想法是可行的。來自賓夕法尼亞大學的Theodore Roth博士就發現了利用電穿孔技術對T細胞進行改造、增強及重編程將大大縮減CAR-T細胞的制備時間。而有關這一突破性研究發表在頂級期刊《Science》上。
Carl June等人所用的CAR-T細胞是利用病毒載體進行構建的，而制造病毒是一個艱苦而昂貴的過程，臨床級病毒載體的短缺常常會導致基于細胞療法的制造瓶頸。因此，制備CAR-T細胞所耗的時間遠超體外擴增CAR-T細胞的時長。
而Theodore Roth博士所提供的這一方法，是將一定數量的T細胞，DNA和CRISPR“剪刀”混合在一起然后暴露在適當的電場中時，CRISPR“剪刀”會將DNA序列精確地整合到T細胞上去。
這是一種快速，靈活的方法，它的最大優勢是可以將改造CAR-T的時間縮短至幾周，有望大大提高CAR-T的制備效率。那利用電穿孔技術制備的CAR-T細胞抗腫瘤效應如何呢？
研究人員從健康人體內獲取了T細胞，并更換了它們的T細胞受體，使這些細胞能特異性地攻擊某種人類的黑色素瘤細胞。在培養皿中，這些T細胞能有效地靶向黑色素瘤細胞，表明了其特異性。
這些都表明了“電穿孔”技術制備CAR-T細胞的可靠性。電穿孔這一技術將會大大節約CAR-T制備時間，并降低患者治療成本。上海細胞治療集團有限公司正是采用了這項技術制備CAR-T細胞，致力于造福更多的癌癥患者。
在此，也衷心地希望各國科學家及醫生們能夠繼續為癌癥治療事業添磚加瓦，讓更多的癌癥患者能從CAR-T療法中獲益，未來可期
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