CART絕殺實體瘤？我不要你覺得，我要我覺得可以

　　 世界第一個接受CAR-T療法的成人患者Bill Ludwigs（患有慢性淋巴性白血病-CLL）已經實現了9年的無癌生存。

來自當時CAR-T治療研究者—Bruce L. Levine 的twitter

　　第一位接受CAR-T療法的兒童患者Emily（患有急性淋巴細胞白血病-ALL），至今已實現7年的無癌生存。

Emily在家中院里

　　3年前，接受CAR-T療法的中國男孩佳辰（患有急性淋巴細胞白血病），近日檢查顯示白血病細胞已經消失。

　　CAR-T療法，全稱嵌合抗原受體T細胞免疫療法。比之手術、化療等經典腫瘤治療手段，特殊之處在于利用患者自身免疫系統治療，而非利用外來藥物攻擊癌細胞。理論上，只要找到合適靶點，療法對大部分類型癌癥都有效，并可對癌細胞的變化迅速作出反應。

　　在CAR-T療法中，患者的身體成為“藥廠”。專業人員從患者血液內分離出部分T細胞后，將通過基因技術等對T細胞實行改造，使其能夠識別腫瘤細胞高劑量表達的相關抗原，成為CAR-T細胞。CAR-T細胞經體外擴增，再被回輸到患者體內，理論上它可與腫瘤相關抗原結合，實現精準打擊。

以多欺少：多個CAR-T細胞（粉紅）一擁而上攻擊癌細胞（黃色）！

　　CAR-T療法在治療血液腫瘤方面表現優異，但面對實體腫瘤，就有點招架不住了。

　　目前在治療實體瘤方面，CAR-T療法尚未獲得突破性進展。但是近期的幾個關于實體瘤的研究為CAR-T療法打開了新思路，在小鼠試驗中，實現了對腫瘤的絕殺！有理由相信，假以時日，這些研究會為腫瘤治療開拓一個新的局面。

　　利用可產生雙特異性抗體的新型CAR-T細胞進行治療，使80%小鼠的腦內腫瘤完全消失！

　　7月份《Nature Biotechnology》發表的一篇論文中，來自哈佛醫學院麻省總醫院的科學家展示了一項抗擊大腦惡性腫瘤的研究結果。他們結合兩種抗癌新技術，對膠質母細胞瘤展開有效攻擊。利用可產生雙特異性抗體的新型CAR-T細胞進行治療，在80%的小鼠中，腦內的腫瘤完全消失！

　　膠質母細胞瘤是最常見的大腦惡性腫瘤。這種癌癥侵略性極強，會迅速惡化，確診后留給患者的時間平均只有15個月左右，5年生存率低于10%，論兇殘程度，勝過被稱為“癌中之王”的胰腺癌！

　　膠質母細胞瘤的細胞表面，有特殊的受體分子可以作為識別抗原。比如，突變形式的表皮生長因子受體EGFRvIII。這些“致癌受體”介導了異常的生長因子信號通路，驅動癌細胞不受控制地瘋長。理論上說，可以讓CAR-T細胞去識別EGFRvIII，對膠質母細胞瘤發起攻擊。

　　但由于腫瘤的異質性，這些癌細胞的分子特征不盡相同，使得CAR-T療法針對實體瘤的效果差強人意。就像在膠質母細胞瘤中，還有很多細胞不表達突變形式的EGFR，卻大量表達正常的EGFR，它們同樣會放大生長信號，造成腫瘤瘋長。這時候，光靠識別EGFRvIII的CAR-T細胞還不能擊退腫瘤。

　　時勢造英雄！新型免疫療法——雙特異性T細胞接合器（BiTE）閃亮登場。所謂的“雙特異性”，就是可以同時靶向兩個分子，它就像兩個分子掛鉤，一個咬住腫瘤細胞EGFR，另一個咬住效應T細胞上的表面抗原，把T細胞激活，使之產生能殺傷腫瘤的蛋白質。

　　但BiTE要發揮作用，還有一個問題需要解決：膠質母細胞瘤位于腦中，抗體得通過血腦屏障才能起效，這對于分子量較大的BiTE有難度。為此，研究團隊大開腦洞。他們把表達BiTE的基因導入CAR-T細胞，當T細胞進入大腦后，再持續產生BiTE“咬住”腫瘤細胞。

　　主題研究工作完成，接下來就是檢驗成果的時候了。研究團隊在膠質母細胞瘤小鼠模型中檢驗了這種新CAR-T細胞的治療潛力。他們在免疫缺陷型小鼠腦中植入了人腦膠質瘤細胞，然后把分泌BiTE的CAR-T細胞注入小鼠體內，同時靶向表達EGFRvIII和EGFR的腫瘤細胞予以打擊。經過3周時間，80%的小鼠表現出了“完全緩解”，體內已經看不到腫瘤！

　　Science : 腫瘤疫苗與CAR-T療法的完美結合，絕殺體內所有腫瘤細胞！

　　有研究人員把CAR-T在實體瘤治療中的局限性歸結于腫瘤環境的免疫抑制狀態，他們認為一旦CAR-T細胞進入到這種環境，就會產生免疫抑制，無法攻擊腫瘤。基于此，研究人員研制出針對解決T細胞免疫抑制狀態的腫瘤疫苗。

　　該疫苗能夠在淋巴結區域提前激活T細胞以對抗腫瘤周圍環境的免疫抑制，疫苗的一端是能夠激活CAR-T細胞的抗原，另一端則是一條由脂類分子組成的長長的“尾巴”。在脂質尾的幫助下，這種疫苗能夠與血液中的白蛋白（albumin）結合，使疫苗能夠直接搭便車到淋巴結。

　　研究人員在不同類型腫瘤的小鼠模型中進行了實驗，最終在膠質母細胞瘤、乳腺癌、以及黑色素瘤中觀察到：抗癌疫苗與CAR-T療法的組合，能在60%的小鼠中清除腫瘤。快速擴增的大量CAR-T細胞就好像一支浩浩蕩蕩的抗癌大軍，在許多小鼠體內將腫瘤“清除得干干凈凈”。

　　疫苗的作用不僅在于它的免疫力，也在于它的有效時間，在兩個多月后，研究人員重新將相同的癌細胞注射到小鼠體內，觀察小鼠是否會對此作出反應。喜出望外的是，這些癌細胞很快被免疫系統清除，又過50天，效果依舊!

　　絕殺實體瘤，延長小鼠生存時間！

　　美國拉霍亞免疫學研究所的科學家發現，在CAR-T細胞中去除NR4A家族，獲得了更好的治療效果，大幅延長荷瘤小鼠的生存時間。

　　研究人員將制備好的CAR-T細胞進行了基因改造，敲掉Nr4a基因表達的CAR-T細胞和表達Nr4a基因的CAR-T細胞分別注射進入2組小鼠體內，以觀察其抗腫瘤效果。結果發現:不表達Nr4a基因的CAR-T細胞治療的患癌小鼠，大多數都存活了下來，并且即使是在治療后90天的時間內，小鼠體內的腫瘤依舊被遏制并且在不斷的縮小。而利用表達Nr4a轉錄因子的正常CAR-T細胞治療的小鼠，大多數都在35天左右死亡。

　　不僅如此，敲除CAR-T細胞中的Nr4a轉錄因子也會阻斷抑制劑受體TIM3和PD-1，而它們本身就是抗腫瘤免疫治療的靶點。

　　這一系列的研究雖然都在小鼠中，但結果依舊令人驚嘆，期待這些成果能夠經過重重檢驗，早日應用到臨床中，使更多癌癥患者受益。