CCDC84的周期性乙酰化修飾以及對中心粒數量的控制

　　中心體是動物細胞主要的微管組織中心，該細胞結構由一對中心粒以及包圍在其周圍的中心粒外周物質組成。在細胞周期運行過程中，中心粒的復制（或組裝）只在S期與DNA的復制同步進行，而且在每個已經存在的中心粒的近端只能組裝一個子中心粒，但機制尚不明確【1】。中心體的數目或結構異常會影響有絲分裂紡錘體的組裝及基因組的分離，還常常與腫瘤的發生密切相關。蛋白質乙酰化修飾在DNA損傷修復、信號轉導、蛋白質相互作用和細胞自噬等一系列細胞事件發揮重要的調節作用，但我們對其在中心體復制過程中的作用知之甚少。目前僅發現Cep76、Plk4和Plk2等少數中心體蛋白存在乙酰化修飾【2-4】。

　　2019年11月12日，北京大學生命科學學院陳建國和滕俊琳課題組（第一作者為博士研究生王天寧）在Cell Reports雜志發表題為CCDC84 acetylation oscillation regulates centrosome duplication by modulating HsSAS-6 degradation的研究論文，該課題組利用多種細胞生物學實驗技術鑒定出一個新的在細胞周期運行過程中被周期性乙酰化修飾的中心體復制負調控因子CCDC84。該蛋白的乙酰化狀態受乙酰轉移酶NAT10和去乙酰化酶SIRT1的共同調節，并且其乙酰化修飾在細胞周期運行過程中的動態變化對于調控中心粒數目至關重要。

　　首先，研究者利用熒光超高分辨率顯微鏡觀察到CCDC84在中心體近端形成了環狀結構，并在其一側與定位在母中心粒近端外側的中心體復制相關蛋白HsSAS-6共定位。敲除CCDC84導致中心體過度復制和多極紡錘體的出現。隨后，為了解CCDC84調控中心粒復制的機制，通過與已報道的多個中心體復制相關蛋白進行免疫共沉淀實驗，發現CCDC84與HsSAS-6存在相互作用。更重要的是，CCDC84的第31位賴氨酸在有絲分裂末期和G1期被NAT10乙酰化修飾，促進HsSAS-6與APC/CCdh1的結合，以及HsSAS-6的泛素化降解，也確保了對中心粒數量的控制。在CCDC84敲除的細胞中，HsSAS-6與其E3連接酶APC/CCdh1的結合減弱，降解速率也明顯減慢。

　　在G1晚期，CCDC84上的乙酰基被去乙酰化酶SIRT1去除，非乙酰化形式的CCDC84在G1晚期至有絲分裂中期定位于中心粒的近端，這是隨后參與HsSAS-6降解的前提條件；有絲分裂后期至末期，CCDC84被乙酰化，并促進HsSAS-6泛素化降解。敲除CCDC84或破壞CCDC84的乙酰化周期循環都會引起HsSAS-6降解受阻，導致細胞中HsSAS-6蛋白本底水平上升，從而誘導中心體過度復制并在分裂期產生多極紡錘體。

　　該論文發現了一個新的中心體復制負調控因子CCDC84，通過周期性的乙酰化修飾來促進HsSAS-6的泛素化降解，從而調控中心粒的數目。結果使我們對中心體復制的時空調控和CCDC84的翻譯后修飾在中心體復制過程中發揮的功能都有了更多的認識。

　　原文鏈接：

　　https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.10.028

　　制版人：珂

　　參考文獻

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