CD47是癌癥免疫檢查點療法的新型靶點

　　CD47主要表達于癌細胞表面，通常被認為是癌細胞免于宿主免疫系統攻擊的保護性受體。最近一項研究表明T細胞與樹突狀細胞（DC）可以通過CD47阻斷效應發揮抗腫瘤的效應。

　　巨噬細胞發揮吞噬效應需要兩個信號同時起作用：一個是靶向細胞表面的"eat me"信號的激活，另一個是同意目標表面"don't eat me"信號的失活。任何一個信號的缺少都不足以引發吞噬效應的發生。越來越多的證據表明，CD47是一類"don't eat me"信號，它通過與巨噬細胞表面的SIRP-α相互結合抑制巨噬細胞的同能。CD47作為癌癥治療的靶點具有不可比擬的優勢：1.它廣泛地表達于各類癌細胞表面，因此可以用于治療各種類型的癌癥；2. 正常細胞由于缺乏"eat me"signal，因此單單阻斷CD47并不能引發巨噬細胞對正常細胞的吞噬效應，因此CD47阻斷劑的副作用也十分小。前期的基礎實驗數據已經支持了這一觀點。他們通過小鼠異體腫瘤移植模型說明了CD47阻斷的有效性與安全性。事實上，目前已經有許多CD47抗體類藥物進入了臨床試驗階段。

　　然而，最近在《nature medcine》雜志上。來自芝加哥大學的Meng Michelle Xu研究組報道了CD47阻斷療法中，CD8+T細胞與DC的抗癌效應。他們提供證據證明在CD47被阻斷后，DC的激活與T細胞的priming也隨隨之激活。利用自體小鼠癌癥模型，Xu等人證明了CD47阻斷的抗癌效應最終是由CD8+T細胞完成的。他們發現在患有腫瘤的T細胞缺失小鼠中，CD47的抗癌效應消失不見了。由于CD8+T細胞的激活依賴于抗原呈遞細胞表面MHC-I的傳遞，因此作者又研究了是否巨噬細胞或樹突狀細胞參與了這一過程。通過體內與體外實驗，作者們發現這一抗原呈遞效應主要由樹突狀細胞參與，而且主要依賴于DC內部的DNA感受分子元件-STING，而非傳統的模式識別受體TOLL，以及MyD88。然而，是否CD4+T細胞以及MHC-II是否參與了CD47阻斷介導的抗癌過程仍然是未知的問題。

　　至于在應用方面，CD47阻斷劑的關鍵問題在于其安全性。由于CD47廣泛表達于腫瘤組織與正常組織表面，因此需要謹慎的設計保證其在殺傷腫瘤的同時不威脅正常細胞的安全。另外還需要考慮的問題是它的安全有效性，比如CD47阻斷劑能否順利到達腫瘤微環境中發揮作用。

　　目前一個比較好的方法是結合CD47阻斷與其它抗腫瘤藥物進行結合治療。比如anti-CD40抗體可以用于激活APC，特異性的抗腫瘤藥物，以及FDA批準的免疫檢查點單抗，Anti-CTLA-4，anti-PD-1等等。