西湖大學連發兩篇Nature破解復雜疾病細胞地圖與線粒體轉運之謎

描述疾病相關細胞的空間分布對于理解疾病病理學至關重要。

將gsMap應用于腦空間轉錄組學數據，揭示了與精神分裂癥相關的谷氨酸能神經元的空間分布更類似于認知特征，而不是情緒特征，如抑郁。精神分裂癥相關的谷氨酸能神經元分布在背海馬附近，鈣信號和調節基因表達上調，而抑郁癥相關的谷氨酸能神經元分布在深內側前額葉皮質附近，神經可塑性和精神藥物靶基因表達上調。該研究為性狀相關細胞的空間分辨作圖提供了一種方法，并證明了通過這些圖譜獲得的生物學見解(如性狀相關細胞和相關標記基因的空間分布)。

另外，西湖大學馬丹、吳旭冬、盧培龍共同通訊在Nature在線發表題為“Structures and mechanism of human mitochondrial pyruvate carrier”的研究論文，該研究解析了人類線粒體丙酮酸轉運蛋白的結構和機制。

組織內細胞的組成和空間組織對其功能至關重要，也可以作為其健康狀況的指標。空間轉錄組學(ST)的進步使得能夠描繪細胞在其天然空間位置的基因表達水平，為研究細胞空間組織和揭示相關生物學機制提供了一條有前途的途徑。近年來，越來越多的研究利用干細胞技術來探索不同組織中細胞的空間組織。然而，在識別與復雜性狀或疾病最相關的細胞以及繪制它們在組織內的空間分布圖方面，仍然存在巨大的知識差距。

為了識別性狀相關的細胞或細胞類型，以前的研究提出了遺傳學信息策略，將復雜性狀(包括疾病)的全基因組關聯研究(GWAS)數據與單細胞RNA測序(scRNA-seq)數據整合。雖然這些方法可以精確定位性狀相關的細胞，但由于在scRNA-seq數據中缺乏細胞空間位置信息，它們在繪制這些被鑒定細胞的空間分布圖時遇到了挑戰。原則上，這些基于scRNA-seq的方法可以應用于ST數據。然而，由于缺乏細胞空間坐標的建模和ST數據中的高水平技術噪聲，它們在性狀相關細胞的空間感知繪圖中的能力有限。盡管以前的研究將空間域與復雜性狀相關聯，但這些分析不是單細胞分辨率，限制了它們描繪性狀相關細胞空間分布的能力。因此，需要新的方法將ST數據整合到GWAS中，用于性狀相關細胞的精細空間分辨作圖。

在這項研究中，研究人員介紹了gsMap，一種整合高分辨率ST數據和GWAS匯總統計的方法，用于性狀相關細胞的空間分辨作圖。利用覆蓋25個器官的胚胎ST數據集，通過模擬GWAS數據評估了gsMap的特異性，并通過概括不同器官細胞和一系列復雜特征之間的已知關聯評估了該方法的敏感性。將gsMap應用于brain ST數據集，生成了廣泛的特征-腦細胞關聯圖，包含30種人類大腦相關的復雜特征。該研究將gsMap廣泛應用于大腦復雜疾病研究，并繪制了神經元-疾病關聯的空間分布圖，為深入理解大腦復雜疾病的病理機制、探索精準的治療靶點以及干預策略提供了新的視角與方法。

參考信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08757-x#Sec47