CREB／ATF堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子調控肝臟組織再生新機制

　　8月30日，國際學術期刊Hepatology 在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所李于研究組的最新研究成果“CREBZF as a key regulator of STAT3 pathway in the control of liver regeneration in mice”，該研究發現在肝臟受到損傷或者部分切除的情況下，CREB/ATF堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子（CREBZF）可以通過調控STAT3信號通路調節肝臟再生的新機制。

　　肝臟是人體能夠再生的少數器官之一。當因肝臟創傷或者慢性疾病而導致肝臟損傷時，肝細胞通過分裂實現肝組織的再生和修復。肝移植已成為治療終末期肝病的最有效方法。脂肪肝供肝肝移植嚴重影響肝移植手術成功率和患者的預后。但是，肝臟脂質代謝紊亂是否在肝臟受損或者部分切除時參與肝臟組織再生的過程尚未可知。深入研究該科學問題可能提高脂肪肝等邊緣供體的應用價值，為解決供肝嚴重缺乏、緩解肝移植候選者數量增加提供新思路。

　　最近，李于課題組發現CREBZF在感應胰島素信號、調節肝臟脂質合成代謝方面發揮重要作用；CREBZF的高活化可能與非酒精性脂肪肝的發生發展和人類血脂異常的發病機制有關（Zhang F, et al, Hepatology, 2018）。為了探究肝臟脂代謝關鍵因子CREBZF在肝再生過程中的潛在作用，李于組博士研究生胡志敏、韓亞美等人利用肝臟特異性敲除（CREBZF LKO）以及腺相關病毒介導的肝臟過表達CREBZF小鼠進行研究，證實無論是在部分肝切除，還是在四氯化碳誘導的肝損傷小鼠模型中，CREBZF都在肝再生過程中發揮重要作用。該研究發現CREBZF通過結合細胞增殖和肝臟再生關鍵轉錄因子STAT3蛋白的連接區域（Linker domain），抑制STAT3蛋白的二聚化和激活，進而抑制下游增殖相關基因的表達，加重炎癥細胞侵襲和肝損傷，抑制肝臟再生。采用STAT3特異性抑制劑Cucurbitacin I處理小鼠，能夠顯著降低在部分肝臟切除條件下CREBZF LKO小鼠增強的肝臟再生能力，進一步證明了CREBZF通過調節肝臟STAT3活性來調控肝再生進程的新機制。然而，CREBZF對肝臟再生的影響與脂代謝調控無關。

　　該研究揭示了脂質代謝關鍵因子CREBZF作為一個轉錄輔助調節因子（coregulator）通過負調控STAT3的活性，進而抑制肝組織的再生的分子機制。在肝臟受損或者部分切除的情況下，CREBZF-STAT3途徑可能是一個重要的細胞內信號，防止肝臟過度再生并維持標準肝臟質量。同時，該研究表明靶向CREBZF可能為肝移植之后激活肝臟再生，以及急性肝功能衰竭、肝癌等終末期肝病提供新的策略。

　　該研究得到營養與健康所研究員陳雁、復旦大學附屬中山醫院教授高鑫、上海交通大學附屬新華醫院教授范建高、武漢大學教授劉勇、安徽醫科大學教授王華、浙江大學教授孟卓賢、天津醫科大學教授余鷹、蘇州大學教授秦樾的支持和幫助。該課題得到國家科技部重點研發計劃、國家自然科學基金委、中科院科研基金的支持。

CREBZF通過抑制STAT3途徑調節肝臟再生：對改善肝臟組織再生能力以及肝臟移植臨床效率的潛在意義。