CTC何時帶來檢驗醫學的春天

　　“如果CTC開到檢驗科，將來醫生可能會照檢驗人員要精準的、個體化的診斷結果；CTC做下去，未來檢驗科可能就能向患者提供精準的藥物篩選結果，這對于檢驗人員來說，真是意味著春天的到來。”在近日在京召開的第一屆長城檢驗醫學會議循環腫瘤細胞（Circulating Tumor Cell ，簡稱CTC）前沿技術論壇上，中國解放軍陸軍總醫院檢驗科主任劉杰如是說。

　　論壇現場已是春意盎然。《中國科學報》記者在現場看到，相比其他分論壇，CTC前沿技術論壇的人氣分外高漲。安排緊湊的3個多小時的技術分享，會議室全程爆滿，過道、門口的聽眾也“一站到底”全部聽完。

　　現場火爆的CTC前沿技術論壇

　　這讓擔任論壇主持人的首都醫科大學附屬天壇醫院實驗診斷中心主任康熙雄大感意外，在介紹演講嘉賓時不停地說“請我們的嘉賓盡量不要拖堂”。

　　CTC是“何方神圣”？為何有如此大的“魔力”？它能否如劉杰所說將帶來檢驗醫學的春天？

　　CTC備受關注迎來“第二春”

　　飽受關注的CTC并不是一夜之間“火”起來的。國家納米科學中心研究員、中科納泰公司董事長胡志遠告訴《中國科學報》記者，不同于隨著測序技術發展而廣為人知的ctDNA（循環腫瘤DNA）技術，CTC雖然有著170多年的歷史，但只在近十五年隨著生物技術的發展才逐漸嶄露頭角，對此他稱這讓CTC“這一稍顯古老的概念煥發出了新的光彩”。

　　胡志遠介紹說，CTC是存在于外周血中的各類腫瘤細胞的統稱，因自發或診療操作會從實體腫瘤病灶（原發灶、轉移灶）脫落，大部分CTC在進入外周血后發生凋亡或被吞噬，只有少數能夠逃逸并錨著發展成為轉移灶。而近年來的大量文獻證明，CTC與早期癌癥的不良預后相關，涵蓋乳腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睪丸生殖細胞癌與結直腸癌等多種癌癥。

　　1869年，澳大利亞病理學家約翰·阿什沃思首次發現CTC，他在死去的腫瘤患者的尸檢中發現了循環腫瘤細胞，并且推測其對于腫瘤本身具有影響：“在血液中發現的這些癌細胞對于患者至關重要……有一件事可以確認，它們（CTC）沿著循環系統而遷移”。

　　約翰·阿什沃思的發現無疑有重大啟示意義，軍事醫學科學院附屬醫院全軍腫瘤中心腫瘤學研究室分子診斷項目負責人劉毅在論壇報告中說：“CTC的出現，一定程度代表了原發灶的腫瘤侵入血管的能力，另一方面代表著在遠端轉移并形成轉移灶的機會。總的來講，CTC是一個非常好的預后指標。”

　　如今，CTC已經成為當下最為主流的液體活檢技術之一。作為諸多腫瘤標志物中的一種，CTC在臨床檢驗環節備受關注，大有迎來“第二春”之勢。特別是近年來單細胞測序技術進展迅猛，對CTC單細胞測序的研究也大量開展。2016年，一項“利用單細胞CTC多重轉錄組來研究腫瘤異質性”的工作成為單細胞測序領域一個重要進展。

　　多項特質促CTC研究最深入

　　原本，就技術門檻上而言，隨著測序技術的進步，ctDNA檢測變得最為容易，也是液體活檢領域發展最快的分支。然而，與會專家介紹說，由于ctDNA并不具備完整的細胞形態，臨床人員很難對其呈現的結果進行更深層次的研討。因此，盡管CTC的檢測方法復雜，但CTC具備完整的細胞形態，包含整個細胞的基因組、轉錄組和蛋白質組，并且可以進行全基因組測序、miRNA、mRNA表達、突變檢測等多項檢測，CTC反而一直在液體活檢領域的臨床研究中最為深入。

　　在臨床直接應用中，CTC的風頭也蓋過ctDNA。資料顯示，經過美國食品與藥物管理局（FDA）認證的可以直接應用于臨床的液體活檢技術在CTC里有三項，在ctDNA里只有有肺癌的EGFR突變檢測一項。

　　此外，ctDNA的早期檢測還“必然要面臨超高測序深度和區分假陽性的問題”。記者了解到，在1mL血液中，CTC的個數從個位數到上千不等，而ctDNA則僅約有0.8 ng。

　　無怪乎北京大學腫瘤醫院檢驗科主任徐國賓當場表示：“隨著近年來影像學和分子診斷技術的進步，癌癥的早期診斷成為可能。相對于血清腫瘤標志物和ctDNA在肺癌早期篩查中的局限性，CTC具有更加明顯的潛在價值。”

　　不過，劉毅表示，當前CTC在晚期腫瘤患者身上的應用最為廣泛。他以罹患乳腺癌的“中國好聲音”歌手姚貝娜為例提出，通過CTC動態監測可以對患者術后的治療效果進行評價，來提示患者是否需要進一步治療（也可避免低風險患者的過度治療）。此外由于腫瘤的異質性的原因，CTC檢測還可以化身更強大的工具——介入到患者藥物的篩選。

　　“CTC明顯優于傳統生化標志物，傳統影像學至少需要12周可以進行可靠的判斷，而CTC的判斷為第四周。”劉毅說，而從準確性上來說，CTC的加入，又使得傳統影像學的判斷變得更加準確。

　　由于CTC明顯的臨床應用潛力，目前美國、歐洲、中國等多個科研機構都在進行不同規模的CTC臨床應用探索。胡志遠告訴記者，CTC正在臨床領域大顯身手，癌癥早篩、預后監測、用藥指導、患者分層等領域都出現了大批重要臨床結果。

　　臨床應用仍有挑戰

　　和其他新興技術手段一樣，在投入臨床應用伊始，CTC技術也面臨一些迫在眉睫的問題。

　　首先是CTC的捕獲問題。目前，CTC的捕獲手段已達40多種，然而真正能夠做到多（捕獲效率高）、純（雜細胞少）、全（不同分型、早期晚期各個階段） 、 低（成本低）且自動化程度高的捕獲手段卻屈指可數。

　　“CTC還在發展過程中，方法學日新月異、百花齊放。這是好現象，但也在臨床應用上帶來一些困擾：臨床如何選擇新技術，CTC如何迅速用到臨床上？” 康熙雄提出。

　　這背后是規范化和常規化的問題。康熙雄建議，對于這兩個問題，CTC產業聯盟可以出臺一個適用于當下各個企業的團體標，以更好地推廣CTC臨床應用。

　　“各家CTC技術公司應當相互扶持、共同發展，共同促進中國循環腫瘤細胞（CTC）技術有序、快速地發展，向臨床界推出更多有具有臨床價值的CTC技術和產品。”胡志遠另一個身份是中國CTC產業聯盟理事長，他告訴記者，從長遠發展的角度來看，CTC產業聯盟接下來應推出大規模的臨床試驗，從而制定CTC行業的標準。

　　比如癌癥早篩。“我們利用CTC做癌癥早篩還是很有希望的，眼下只是數據量的問題。”胡志遠表示，接下來他希望能夠開展聯盟內合作，發揮中國數據量大的優勢，爭取早日拿到早篩大數據，以大幅提升患者的5年生存率。