Cell|如何促進CD4+T細胞的抗腫瘤免疫反應？

　　免疫檢查點阻斷治療（immune checkpoint Blockades，ICB）是腫瘤免疫治療的主要手段之一。但腫瘤微環境中衰竭的T細胞并不能被ICB挽救過來，因此對于T細胞浸潤很少或衰竭的病人，提高T細胞的初始激活對產生必要的抗腫瘤免疫來說是必要的【1】。盡管當前腫瘤免疫治療的靶點主要集中在CD8+T細胞，經典CD4+T細胞（CD4+ conventional T cell，CD4+ T）在腫瘤免疫中的作用也逐漸受到人們重視。效應CD4+T能夠通過調控樹突狀細胞或刺激其它促炎髓系細胞來增強免疫【2】。因此，闡明何種因素可以促進抗腫瘤CD4+T細胞活化和分化是很有意義的。

　　在浸潤到腫瘤組織之前，初始T細胞在腫瘤引流淋巴結接受抗原呈遞細胞——經典樹突狀細胞（conventional dendritic cells，cDC）提呈的抗原，在共刺激分子以及cDC分泌的細胞因子作用下，初始T細胞被激活。cDC可以被分為兩個亞群cDC1和cDC2兩個亞群，由于兩者在抗原處理和呈遞方面的不同而分別在CD8+和CD4+T細胞的初始激活中起不同作用，cDC1對于CD8+T細胞介導的對不同病原以及腫瘤的免疫反應是至關重要的，而在一些情況下cDC2更優先啟始CD4+T細胞反應【3, 4】。盡管cDC1和 cDC2在CD8+和CD4+T細胞免疫反應的分工已經逐漸明了，但cDC亞群在引起CD4+T細胞抗腫瘤免疫反應中的作用仍然未知。

　　2019年4月4日，來自加州大學舊金山分校的Matthew F. Krumme團隊在 Cell 發表題為Unleashing Type-2 Dendritic Cells to Drive Protective Antitumor CD4+ T Cell Immunity的研究論文，揭示了腫瘤微環境中的cDC2亞群可以激活初始CD4+T細胞，從而發揮抗腫瘤免疫功能。

　　該研究首先對接種B16腫瘤小鼠引流淋巴結中髓系細胞進行了單細胞測序，發現腫瘤引流淋巴結中的髓系細胞可分為10個亞群，其中遷移性cDC2亞群可以根據CD301b分子的有無再分為兩個不同亞群。接著后續實驗發現，遷移性cDC1和cDC2亞群是攝取腫瘤抗原的主要細胞亞群。研究人員隨后利用體外OT-II增殖實驗以及Irf4基因敲除小鼠（cDC2亞群缺失小鼠）體內OT-II增殖實驗，發現的確是CD301b+/ -cDC2亞群而不是cDC1啟始了抗腫瘤初始CD4+T細胞的增殖。但是，盡管小鼠腫瘤模型中存在明顯的CD4+T細胞的致敏與增殖，但抗腫瘤免疫反應卻并沒有增強，研究人員發現這些增殖的CD4+T細胞并沒有分化為Th1樣CD4+效應T細胞而是表現出一種耐受狀態。同時利用表達GM-CSF的腫瘤接種小鼠盡管可以提高腫瘤微環境中cDC2的比例，但CD4+T細胞的數目卻沒有明顯增加，因此研究人員猜想調節性T細胞Treg可能負反饋抑制了cDC2的功能從而抑制抗腫瘤CD4+T細胞的激活與免疫作用。

　　然后研究人員利用Foxp3DTR小鼠模型去除小鼠體內Treg細胞，發現Treg細胞亞群的去除的確可以促進cDC2遷移至腫瘤引流淋巴結并增加小鼠的抗腫瘤免疫反應，同時這種抗腫瘤免疫反應是依賴于CD4+T細胞而不是CD8+T細胞，研究人員發現，Treg細胞亞群的去除，增加了cDC2共刺激因子以及其它炎癥細胞因子的表達，從而促進了初始CD4+T細胞激活分子CD44和CD69的表達以及向Th1樣CD4+效應T細胞的分化，進而提高其抗腫瘤免疫反應。之后研究人員利用某一抗CTLA-4 單克隆抗體去除了腫瘤微環境中而不是引流淋巴結中的Treg細胞亞群，發現其可以促進cDC2向引流淋巴結的遷移及其功能，進一步證明了cDC2是Treg免疫抑制的靶標，并在免疫治療干預下，可促進其對CD4+T細胞的激活，進而提高抗腫瘤免疫反應。

　　研究人員也分析了人黑色素瘤腫瘤組織和引流淋巴結中髓系細胞的分群，發現人腫瘤微環境和引流淋巴結中的cDC2亞群和小鼠有一定的相似性。同時，在一組人原發頭頸部腫瘤分析中，研究人員發現腫瘤微環境中BDCA-1+ cDC2較少的病人相應的CD4+T細胞浸潤就較少，BDCA-1+ cDC2HIGH/TregLOW病人腫瘤微環境中CD4+T細胞浸潤最多，且其CD4+T細胞表達更多的共刺激分子ICOS而表達更少的抑制性PD-1，且BDCA-1+ cDC2HIGH/TregLOW 組病人的無進展生存率也要高于其他組病人。

　　總之，本研究證明了cDC2/BDCA-1+ cDC2是Treg免疫抑制的靶標，且cDC2/BDCA-1+ cDC2對于抗腫瘤CD4+T細胞免疫反應起重要作用，為腫瘤免疫治療提供了新思路。

　　1. Philip, M., et al., Chromatin states define tumour-specific T cell dysfunction and reprogramming. Nature, 2017. 545(7655): p. 452-456.

　　2. Behrens, G., et al., Helper T cells, dendritic cells and CTL Immunity. Immunol Cell Biol, 2004. 82(1): p. 84-90.

　　3. Gutiérrez-Martínez, E., Cross-presentation of cell-associated antigens by MHC class I in dendritic cell subsets. Frontiers in Immunology, 2015. 6.

　　4. Merad, M., et al., The dendritic cell lineage: ontogeny and function of dendritic cells and their subsets in the steady state and the inflamed setting. Annu Rev Immunol, 2013. 31: p. 563-604.