Cell子刊揪出明星癌基因的弱點

　　來自紐約大學Langone醫學中心的研究人員發現了人類癌癥中最常見的突變基因：突變K-Ras作用機制中的一個生物學弱點，他們認為可以利用這一弱點采用藥物化療來阻止腫瘤生長。

　　長期以來人們懷疑，突變K-Ras是包括結腸癌、肺癌和大多數胰腺癌在內超過1/3的癌癥背后的驅動力。由于過去每一次嘗試阻止它們生長都以失敗告終，具有顯著侵襲性的一些Ras癌癥被視作是“無藥可及”。

　　在發表于2月10日《癌細胞》(Cancer Cell)雜志上的論文中，紐約大學Langone醫學中心的Dafna Bar-Sagi實驗室的研究人員在人類癌細胞實驗中證實，K-Ras腫瘤的生長高度依賴于細胞不斷地檢查和修復它們的DNA。

　　包含應力或紫外線輻射在內的幾種因素常常會造成細胞DNA損傷，必須要修復這些DNA損傷才能確保細胞生長。在癌細胞中這樣的“磨損”加快了速度。

　　在這項研究中，研究人員發現了一種常用化療藥物能夠更有效地殺死K-Ras癌細胞的機制，其通過終止兩種相關基因H-Ras和N-Ras的活性，阻斷了K-Ras癌細胞檢測DNA損傷的能力。

　　資深研究員和生物化學家Bar-Sagi博士說：“我們的研究結果表明，通過干擾它們的DNA修復機制可以使得K-Ras癌癥對現有治療更加地敏感。一些研究人員過去認為‘不可以完成的治療任務’現在變成了‘可執行的任務’。”

　　主要研究人員、紐約大學Langone醫學中心博士后Elda Grabocka說，這些最新的研究發現第一次證實了Ras突變是不同形式的Ras組成的網絡中的一個部分，這些不同形式的Ras協同作用決定了癌細胞對藥物化療的反應。

　　研究組一開始用一些實驗揭示了Ras信號導致癌細胞生長失控的機制。他們發現阻斷突變K-Ras細胞中的H-Ras和N-Ras生成，可導致損傷DNA累積，減慢細胞生長。

　　具體說來，Grabocka指出，研究小組發現在缺失H-Ras和N-Ras的情況下，K-Ras癌細胞無法在一個細胞分裂關鍵階段修復它們的DNA。

　　利用紐約大學Langone醫學中心開發的K-Ras癌細胞，Bar-Sagi和她的研究小組隨后著手測試了化療藥物伊立替康(irinotecan)對腫瘤生長的影響。

　　只有當給予伊立替康并聯合失活H-Ras和N-Ras時，才會發生腫瘤縮小、細胞死亡。

　　Grabocka博士說：“發現更多有關不同形式的Ras相互作用的機制，有可能幫助我們設計出一些藥物顯著拖延疾病進程。”

　　研究人員打算開展更深入的實驗來探討Ras蛋白的生物內部相關性以及哪些其他的化療有可能與減慢癌癥生長相關。Grabocka說，他們的目標是繪制出Ras信號通路圖，確定盡可能多一些的治療藥物靶點。