Cell子刊揪出p53突變癌癥的軟肋

　　大約一半的癌癥患者具有p53基因突變，使得即便是在化療嚴重損傷它們的DNA之后，腫瘤仍能夠生存并繼續生長。

　　來自麻省理工學院生物學家們的一項新研究發現，通過阻斷另一個叫做MK2的基因可使得p53突變腫瘤細胞對化療更加敏感。在一項小鼠研究中，缺失p53和MK2的腫瘤當給予順鉑藥物治療時顯著縮小，而具有功能性MK2的腫瘤則在治療后繼續生長。這項研究發表在11月14日的《Cell Reports》雜志上。

　　論文的資深作者、麻省理工學院綜合癌癥研究所成員Michael Yaffe教授說，這些研究結果表明給予患者一種DNA損傷藥物組合MK2抑制劑有可能非常的有效。

　　幾種MK2抑制藥現已進入臨床試驗，用于治療關節炎和大腸炎等炎癥性疾病，但這些藥物從未作為有可能的癌癥治療進行測試。

　　Yaffe說：“我們的研究實際告訴我們，這些藥物有可能聯合化療，獲得全新的第二生命。我們非常希望它將能夠進入到癌癥臨床試驗。”

　　殺死腫瘤

　　P53是一種可控制細胞分裂的抑癌蛋白。在細胞分裂開始前，p53檢測細胞的DNA并在必要情況下啟動修復。如果DNA損傷太過廣泛，p53則會迫使細胞經受程序性細胞死亡。缺失p53的腫瘤可以避免這一命運。

　　“通常p53是細胞死亡的主要驅動力，如果細胞喪失這一信號通路，它們會對引起細胞死亡的不同治療產生抵抗，”論文的主要作者、Koch研究所博士后Sandra Morandell說。

　　幾年前，Yaffe實驗室的研究人員發現，在p53突變癌細胞中MK2基因幫助拮抗了化療的效應。當癌細胞遭受DNA損傷時，MK2踩下細胞分裂周期的剎車，給予細胞時間在分裂前修復這一損傷。

　　“我們的數據表明，如果你阻斷MK2信號通路，腫瘤細胞就不能識別出它們具有DNA損傷，在這種情況下它們將繼續嘗試進行細胞分裂，最終自殺，”Yaffe說。

　　在這項新研究中，研究人員想看看在活體動物的腫瘤以及培養皿培育的細胞中，是否同樣是這種情況。為此，他們利用了一種遺傳編程形成非小細胞肺癌的小鼠品系。研究人員進一步改造小鼠使得他們能夠可逆性地開啟或關閉MK2，從而在同一動物中研究了具有或喪失MK2的腫瘤。

　　采用這種新方法，他們第一次在同一小鼠中比較了不同類型的腫瘤，除了MK2表達小鼠中所有的遺傳因素均完全相同。

　　利用這些小鼠研究人員發現，治療前缺失MK2和p53的腫瘤生長速度快于具有MK2的腫瘤。這表明單獨使用MK2抑制劑治療腫瘤實際上弊大于利，有可能通過拉開細胞周期的剎車而提高了腫瘤生長率。

　　然而，當用順鉑治療這些腫瘤時，缺失MK2的腫瘤顯著縮小，而那些具有MK2的腫瘤繼續生長。

　　一個不明顯的組合

　　順鉑與MK2抑制劑這一潛在組合不同于其他獲得FDA批準的化療組合，后者是由各自顯示出益處的數對藥物組成。“我們發現了一種你永遠無法在其他方面獲得的組合，是一種不明顯的組合。”

　　雖然這項研究側重于非小細胞肺癌，研究人員在實驗室培育骨癌、宮頸癌和卵巢癌細胞中獲得了相似的結果。他們現正研究結腸癌和卵巢癌動物模型。