Cell子刊揭示出人意料的自噬機制

　　生物學家早在七十年前就知道細胞是如何合成蛋白質的，但直到現在才開始了解細胞如何處理蛋白質廢物。細胞的垃圾處理系統有兩種：處理一般垃圾的蛋白酶體和處理較大垃圾的自噬體。

　　人們普遍認為，自噬體并不像蛋白酶體那樣有選擇性。但華盛頓大學Richard Vierstra教授及其同事Richard Marshall之前發現，非饑餓狀態下的自噬也受到了嚴格的調控。他們2015年的研究顯示，模式生物擬南芥用一系列標簽和橋接受體（bridging receptor）控制進入自噬體的物質。

　　現在他們在Cell Reports雜志上發表新文章指出，同樣的通路也存在于酵母等真核生物中。當然，不同生物使用的橋接受體并不相同。值得注意的是，這個通路涉及了多種神經疾病，比如亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默癥、帕金森病和ALS。

　　在自噬過程中，細胞將“垃圾”封在一種囊泡中，隨后與裝滿了酶的液泡或溶酶體融合，使“垃圾”得到徹底分解。2015年Marshall和Vierstra向人們展示，如果在擬南芥細胞中殺死蛋白酶體，蛋白酶體很快就會裝上泛素鏈。隨后，一種橋接受體與泛素鏈結合，將其拴在自噬體膜上。他們將擬南芥的橋接受體稱為RPN10。這項新研究表明，酵母也具有這種橋接蛋白，只不過酵母的橋接蛋白是另一種蛋白Cue5。在亨廷頓舞蹈病中，損害大腦細胞的異常蛋白也具有能結合泛素的CUE結構域。

　　Marshall發現，蛋白酶體被殺死之后會先聚集在一起，然后再被細胞處理掉。細胞通常將出故障的蛋白質發往兩個 不同的集結地：JUNQ和IPOD。引領蛋白質前往集結地的是分子伴侶。“我們通過文獻得知IPOD聚集需要分子伴侶Hsp42。現在研究表明蛋白酶體聚 集也需要Hsp42，”Vierstra說。

　　“Hsp42感覺到蛋白酶體‘死亡’便將其帶到集結地，在那里一種酶給蛋白酶體覆蓋上泛素。Cue5受體能夠識別這個泛素，并將其栓到自噬體的膜上，”他說。在酵母中Cue5和Hsp42共同形成了一個重要的監管機制，這對于維持健康活躍的蛋白酶體很關鍵。

　　研究人員在這項研究中開發了一個快速解析自噬通路鑒定其調控組分的簡單方法。他們給蛋白酶體標記上綠色熒光蛋白 （GFP）。自噬系統吃掉一個標記有GFP的蛋白時，蛋白質會消失但GFP還在。因此游離GFP的積累代表著自噬的發生。Marshall等人就是這樣快 速找到Cue5受體的。

　　自噬是一個在進化上（從酵母到人類）非常保守的生物降解程序，可以幫助細胞在多種生理條件下維持內穩態。前不久中科 院生物物理研究所的范祖森研究員領導團隊發現，NK細胞發育和先天免疫需要FoxO1介導的自噬。這項研究顯示，未成熟NK細胞（iNK）會出現很強的自 噬，這種自噬是NK細胞發育必不可少的。自噬缺陷會引起線粒體受損和活性氧（ROS）累積，進而導致NK細胞的凋亡。研究指出，自噬通過去除受損線粒體和 細胞內ROS，在發育過程中為NK細胞提供保護。

　　多能干細胞和體細胞在結構上有許多不同的，體細胞重編程為多能干細胞必然會涉及結構組成層面的細胞重塑。中國科學院 廣州生物醫藥與健康研究院（GIBH）的研究團隊經過多年努力，在體細胞重編程中闡明了細胞重塑、mTOR和自噬之間的關系。這一重要成果發表在 Nature Cell Biology雜志上，文章的通訊作者是GIBH的裴端卿研究員和秦寶明研究員。生物通有幸在第一時間采訪了這一研究團隊。

　　隨著腫瘤的不斷生長，癌細胞需要掠奪能量來支持自己的快速發展。自噬原本是細胞回收受損細胞器和蛋白的正常程序，這 種程序會被癌細胞利用滿足它們與日俱增的能量和代謝需求。科學家們開發了一個小分子藥物，可以特異性阻斷癌細胞自噬的第一步，有效切斷它們的補給線。這項 研究發表在去年六月的Molecular Cell雜志上。