Cell子刊|中山大學張輝團隊研制新的疫苗，可有效降低高膽固醇血癥

　　蛋白轉化酶subtilisin/keexin type 9 (PCSK9)結合低密度脂蛋白受體(LDLR)并介導其內化和降解，導致LDL膽固醇水平升高。最近，PCSK9成為高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化的治療靶點。 

　　2024年6月18日，中山大學張輝團隊在Cell Reports Medicine 在線發表題為“Development of a PCSK9-targeted nanoparticle vaccine to effectively decrease the hypercholesterolemia”的研究論文，該研究通過將PCSK9的催化結構域(aa 153-aa 454, D374Y)與自組裝的24-mer鐵蛋白NPs共價偶聯，開發了PCSK9納米顆粒(NP)疫苗。 

　　在高脂飲食誘導的高膽固醇血癥模型和腺相關病毒-hPCSK9D374Y誘導的高膽固醇血癥模型中，證明PCSK9 NP疫苗有效地誘導了針對PCSK9的干擾抗體，并降低了血清脂質水平。此外，在動脈粥樣硬化小鼠模型中，疫苗顯著減少主動脈斑塊病變區域和巨噬細胞浸潤。此外，疫苗的功效依賴于T濾泡輔助細胞和LDLR。總之，這些發現表明PCSK9 NP疫苗有望成為治療高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化的有效方法。 

　　蛋白轉化酶枯草素/克辛9型(PCSK9)是一種分泌絲氨酸蛋白酶，主要由肝臟產生。它由N端信號肽、前結構域、催化結構域和富含半胱氨酸的C端結構域組成。PCSK9的催化結構域與肝細胞表面的LDLR結合，導致LDLR在溶酶體中的內化和降解。低密度脂蛋白水平降低導致LDL-C吸收減少，導致血液中LDL-C濃度升高，增加心血管疾病的風險。PCSK9缺乏癥(PCSK9突變功能喪失)患者LDL-C水平降低約40%，心臟病發病率降低88%，使PCSK9成為治療高膽固醇血癥的有吸引力的靶點。 

　　PCSK9抑制劑有幾種類型:單克隆抗體(例如evolocumab和alirocumab)、RNA干擾劑(例如inclisiran)、基因編輯(例如VERVE-101)、重組融合蛋白連接素(例如BMS-962476)和口服抑制劑(例如MK-0616)。單克隆抗體通過結合PCSK9蛋白并阻止其與LDLR的相互作用來增加LDLR的可用性和活性。Inclisiran是一種小干擾RNA，通過靶向肝細胞誘導PCSK9 mRNA的降解VERVE-101是一種DNA堿基編輯藥物，由編碼腺嘌呤堿基編輯器的信使RNA和靶向PCSK的向導RNA組成基因靶向使PCSK9基因，使PCSK9基因永久沉默。這些方法證明了以PCSK9為靶點治療高膽固醇血癥的可行性。 

機理模式圖（圖源自Cell Reports Medicine ） 

　　疫苗在預防傳染病方面發揮著關鍵作用，目前正在探索如何預防和治療與免疫有關的慢性炎癥和腫瘤疾病。最近，針對PCSK9的實驗性免疫策略已被開發為高膽固醇血癥的潛在治療方法。設計和構建PCSK9疫苗具有重要的科學意義，其目的是提高該自身抗原的免疫原性。近年來，納米顆粒(NP)疫苗已被用于研制嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)疫苗。其中一種疫苗是將抗原與來自幽門螺桿菌的自組裝重組非Hem鐵蛋白(HPF)共價偶聯而產生的。它顯示出誘導蛋白質疫苗的有效保護性免疫反應的能力，并針對不同的SARS-CoV-2亞譜系。該研究平臺已用于利用突變株開發單價、二價和三價疫苗。 

　　該研究表明，基于PCSK9的NP疫苗的催化結構域(aa 153-aa 454, D374Y)是一個很有希望的降膽固醇候選者。它是有效的，無副作用，并易于生產。在初始增強策略后，恒河猴體內特異性中和抗體的有效滴度可以維持至少9個月。因此，結合長期PCSK9抗體的體內數據，研究人員提出最佳的疫苗接種策略是在0歲和4歲時進行初始劑量，每9-12個月進行一次加強劑量。總之，這些發現表明PCSK9 NP疫苗有望成為治療高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化的有效方法。