Cell子刊：基因組，牽一發而動全身

　　約翰霍普金斯大學的研究人員報告稱，在酵母中任何一個基因缺失都會給生物體基因組施加壓力去進行補償，從而導致另一個基因突變。鑒于不同物種間DNA的保守性，他們的研究發現或許也適應于人類遺傳學，有可能對癌癥和其他研究領域的遺傳分析方式造成重大的影響。

　　在發表于11月21日《分子細胞》(Molecular Cell)雜志上的這篇研究論文中，新研究結果提供了新的證據證明，基因組像一臺極其復雜的機器，敲除一個很小的元件也會給整個生物體造成壓力，或許會導致其他部件向別處扭曲以替代缺失的部分。

　　約翰霍普金斯大學Bloomberg公共衛生學院分子微生物學和免疫學教授、醫學院藥理學和分子科學教授J. Marie Hardwick博士說：“任何一個特定的基因缺失通常都會造成反應性的一個，或有時兩個特異的基因發生‘扭曲’。將最初缺失的基因與二次突變的基因配對，給予了我們從前很大程度上未知的一個基因互作列表。”

　　Hardwick說，這些研究結果向研究人員提出了要求，對他們的遺傳分析進行更為嚴格的審查，因為他們可能無意中會將一種現象歸因于他們突變的基因，而實際上是由于二次突變所導致。

　　Hardwick說：“這項工作有可能會改變癌癥遺傳學領域。我們一直以來認為癌癥是由抑癌基因最初突變發展形成，隨后有另外一些突變幫助癌癥旺盛生長。我們的研究工作提供了確鑿的證據表明，這些‘另外的突變’中有一個突變或許首先出現，積極地引發了抑癌基因中看到的突變。我們希望我們在酵母中獲得的研究發現將有助于確定腫瘤中的這些‘首批’突變。”

　　Hardwick說，利用酵母開展研究工作的優點在于，很容易敲除掉任何指定的基因。她的研究小組在工作伊始采用了現成收集的成千上萬不同的酵母菌株，每個酵母菌株均敲除了一個不同的基因。

　　盡管這些酵母菌株每個都有一種不同的基因缺失，但在適宜的溫度下均旺盛生長。Hardwick研究小組首先提出了一個基本的問題：在一個特定的酵母菌株中，每個細胞是否一如通常推測的那樣，都與其他細胞具有相同的遺傳序列?

　　Hardwick 解釋說：“我們知道，例如，在一種特定的腫瘤中，不同的細胞一個基因具有不同的突變或版本。因此其他的細胞群顯示相似的遺傳多樣性，看起來似乎是可能的。”

　　為了驗證這一想法，她的研究小組在收集的成千上萬酵母菌株中選出了250個單基因敲除的菌株。針對每個酵母菌株，他們生成了6個子株，每個均源自“親代群”單個的酵母細胞。

　　他們隨后將每個子株通過設計的一次“壓力測試”以檢測行為上與親代群行為不同的子株。所有這些子株在沒有壓力的條件下均無差異地生長，但當溫度逐漸升高數分鐘時，一些子株由于無法應對壓力而死亡。當Hardwick研究小組檢測它們的基因時發現，除了最初敲除的基因，每個衰弱的子株都有另一個基因突變，因此研究小組得出結論，單基因敲除的每個菌株中的細胞并沒有全部共享相同的遺傳序列。

　　他們隨后測試了所有5000個最初敲除單基因的菌株，尋找當給予低營養食物時能夠旺盛生長(腫瘤細胞通常具有的一種性狀)的子株。這是另一種壓力測試，以檢測來自親代群的單個細胞之間的差異。他們鑒別了749個這樣的基因敲除菌株，證實它們之間的生長差異通常是由于二次突變所導致。

　　總體而言，研究小組的數據表明77%的基因敲除菌株獲得了另外一個或兩個突變，在食物匱乏時這些突變影響了細胞生成和/或過度生長。

　　Hardwick認為，給酵母加壓或許通過其他的方式導致生成了更高比例的雙突變菌株。事實上，她說她認為“基本任何一個基因，當其突變時，都有能力去改變基因組中的其他基因。”第一個基因缺失似乎引起了生物失衡，這足以引發其他的適應性遺傳變化。

　　此外，在所有他們檢測的菌株中，他們發現出現在特定基因敲除后的二次突變總是如早期觀察的那樣存在于一個或兩個基因中。Hardwick說，讓她意外的是，子株的生長改變通常是由于二次突變而非最初的基因敲除所導致，而許多這樣的二次突變都存在于已知的人類致癌基因中。